中醫藥干預結腸炎-癌轉化的研究進展

郝亮亮 何濤宏 譚煒焓 嚴然 劉宏 李蒙麗

摘要：結腸炎-癌轉化是炎性腸病長期持續并向癌癥演進的動態過程。中醫藥干預結腸炎-癌臨床證據充分，為早期干預結腸癌前病變提供可能。梳理結腸炎-癌轉化過程中的病機變化，以求在結腸炎-癌的不同時期給予相應的中醫藥干預手段，有助于闡明結腸炎-癌轉化的證治規律，為結直腸癌的早期防治提供新的窗口。

關鍵詞：炎性腸病;結腸炎-癌轉化;結直腸癌;中醫藥治療

中圖分類號：R735??文獻標志碼：A??文章編號：1007-2349（2019）12-0069-04

炎性腸病（inflammatory bowel disease，IBD）作為一種反復發作的慢性非特異性腸道炎癥，是結直腸癌發生的重要誘因之一，主要包括潰瘍性結腸炎（ulcerative colitis，UC）和克羅恩病（Crohn's disease，CD），其中以UC最為常見。據統計，有超過20%的潰瘍性結腸炎患者最終可發展成結直腸癌，且發病率與結腸炎的患病時間和炎癥程度呈正相關。結腸炎演進為結腸癌大約需15-20年，為中醫藥的介入提供了長足的干預期。中醫對結腸炎、癌的病機認識含脾虛濕蘊、濕熱內蘊、肝脾不和、痰瘀毒結等。針對結腸炎-癌轉化的不同階段、不同病機證型，采取不同的治則治法，既是中醫辨證論治觀念的實踐，又是中醫“治未病”理念的體現。

1?中醫藥干預結腸炎療效確切

結腸炎的主要臨床表現為：腹痛、腹瀉、里急后重、黏液膿血便等，歸屬于中醫“泄瀉”、“痢疾”、“便血”、“腸澼”等疾病的范疇。在辨證分型上面，朱微微等[1]對64例UC患者進行中醫體質分型，發現濕熱質、陽虛質和痰濕質患者潰瘍性結腸炎發病率較高。陳新林等[2]通過文獻研究對4570例UC患者進行辨證分型，發現本病證候主要以大腸濕熱、脾胃虛弱、肝郁脾虛和脾腎兩虛證為主。楊美霞等[3]通過對不同易感體質發展成為潰瘍性結腸炎的過程及病機變化進行了梳理，認為濕熱質患者易內生或外感濕熱之邪，濕熱下注、蘊結大腸則發為大腸濕熱證，日久傷陰、血絡受損則發展為陰血虧虛證，久泄傷及中陽而濕熱未盡則形成寒熱錯雜證;氣虛質患者脾虛失運、濕邪內生則發為脾虛濕蘊證，濕勝則陽微，日久形成脾腎陽虛證;氣郁質患者木不疏土，易成肝郁脾虛證。因此在中醫辨證論治上，多從濕熱、脾虛、氣郁等證型入手。

針對濕熱證型，馬月香等[4]運用白頭翁湯聯合西藥治療大腸濕熱型潰瘍性結腸炎在臨床癥狀的改善、降低復發率與提高安全性等方面效果顯著。劉芳等[5]通過臨床觀察發現，當歸芍藥散合槐花散治療潰瘍性結腸炎活動期大腸濕熱證能有效調節腦腸肽神經遞質水平，抑制促炎因子的過度表達，調節免疫，促進結腸黏膜修復，其臨床緩解率（93.22%）顯著優于對照組（80.7%）。王鳳儀等[6]通過觀察芍藥湯干預濕熱內蘊型潰瘍性結腸炎大鼠模型發現，芍藥湯可顯著降低AP-1蛋白、TNF-α等促炎因子的表達水平，減輕結腸黏膜損傷，抑制UC發展。樊雅寧等[7]運用當歸拈痛湯聯合美沙拉嗪對濕熱內蘊型潰瘍性結腸炎患者進行臨床療效對比觀察，發現當歸拈痛湯聯合美沙拉嗪能夠有效緩解UC患者的臨床癥狀及大腸黏膜病變，其臨床療效總有效率（93.75%）明顯高于對照組（79.17%）。

針對脾虛證型，韓瑩等[8]運用真人養臟湯干預脾腎陽虛證潰瘍性結腸炎患者，發現UC患者血清促炎因子IL-6、IL-8、TNF-α水平明顯降低，臨床療效顯著，安全性高。朱成慧等[9]運用潰結康丸治療脾虛濕蘊證潰瘍性結腸炎，發現該藥能降低機體血清TNF-α、IFN-γ、IL-8、IL-17水平，減輕腸道炎癥反應，緩解UC患者的全身癥狀。張莉敏等[10]運用健脾散邪方聯合美沙拉嗪對30例脾虛濕蘊證活動期潰瘍性結腸炎患者進行干預治療，結果顯示，與單純西藥干預相比，中藥聯合治療更能有效改善患者臨床癥狀及生活質量、降低復發率、調節免疫穩態。

針對氣郁證型，朱亞珍等[11]通過動物實驗證明痛瀉要方能抑制炎性促進因子 IFN-γ和IL-17的表達，升高炎性抑制因子IL-4和IL-10的水平，調整T細胞介導的炎性平衡，從而緩解結腸黏膜炎癥，達到治療潰瘍性結腸炎的目的。薛曄等[12]運用四君子湯合痛瀉要方對100例潰瘍性結腸炎肝郁脾虛證患者進行臨床療效對比觀察，發現其可有效改善UC患者的癥狀和體征，抑制IL-6、IL-10等炎癥因子表達，減輕腸黏膜損傷，降低復發率。

此外，中藥外用灌腸治療結腸炎也有較好的療效。覃旭東等[13]對180例潰瘍性結腸炎患者實施中藥灌腸與美沙拉嗪口服治療并進行臨床對比，結果顯示中醫灌腸的治療顯效率（85.56%）明顯優于單純美沙拉嗪治療（73.33%），且不良反應較少、復發率低、遠期預后明顯提高。

2?中醫藥防治結腸癌優勢明顯

眾多臨床研究表明中醫藥在提高結直腸癌患者免疫力、改善結直腸癌化療及術后不良反應、提高患者生存質量及生存率等方面優勢明顯。王麥絨等[14]通過對80例結腸癌患者進行對比觀察，發現參苓白術散聯合化療藥物對提高患者免疫功能、改善生存質量、提高腫瘤的穩定性、降低化療的毒副作用具有明顯優勢。董晶等[15]運用中藥復方藤梨根制劑輔助化療對晚期結腸癌脾虛證患者進行干預治療，發現其能夠改善患者全身癥狀，抑制癌轉移，延長無進展生存期。陳倫寬等[16]運用香砂六君子湯對結腸癌術后化療患者進行干預，發現相較單純化療，香砂六君子湯輔助治療能夠有效促進患者的胃腸功能恢復，改善機體免疫功能與營養狀態，減少術后并發癥。史曉宇等[17]通過對96例晚期結腸癌患者的臨床觀察研究發現，二苓苡仁湯聯合斑蝥酸鈉維生素B6可改善患者癥狀，調節細胞免疫功能，降低胃腸道不良反應發生率，顯著提高患者生存質量及生存率。

實驗研究也表明中醫藥在抑制腫瘤增殖及轉移、促進腫瘤細胞凋亡、改善結直腸癌患者癥狀及體征方面具有明顯優勢。石文靜等[18]運用消癌解毒方干預結腸癌荷瘤小鼠，證實其能夠通過抑制腫瘤細胞增殖、促進腫瘤細胞凋亡，從而發揮其抑瘤作用。何蘭等[19]運用健脾消癌方干預結腸癌原位種植瘤裸鼠模型，發現其可促進E-cadherin表達、降低Vimentin表達，促進腫瘤細胞間的同質黏附，阻斷上皮間質轉化，從而抑制結腸癌轉移侵襲。謝斌等[20]運用清燥救肺湯對荷CT26結腸癌小鼠模型進行干預，認為其可能通過降低NF-κB、VEGF、VEGFR-1、MMP-9蛋白表達，發揮抑制荷CT26小鼠結腸癌細胞增殖及侵襲轉移的功效。劉宣等[21]研究發現，健脾解毒方可以通過COX-2-Wnt/β-catenin信號通路下調 VEGF、Ang-2和bFGF表達，抑制裸鼠人結腸癌皮下移植瘤的生長和血管新生。

3?中醫藥阻延結腸炎-癌轉化

中醫對結腸炎-癌轉化的認識，可以分成三個階段辨證：①前期以脾虛為主，脾胃升降失調，大腸傳導失司，濕邪侵襲腸腑，水濕并作，清濁不分，混雜而下而泄瀉，濕蘊熱積于腸，日久熱盛肉腐，內潰成瘍，絡損血溢，癥見腹痛，大便溏濁粘穢，挾黃色赤白膿血，或有里急后重。腸鏡下可見黏膜廣泛充血、水腫、糜爛及出血。脾虛為其發病之本，濕熱為其致病之標，故治療上應以補脾為主，兼以清熱化濕解毒，其代表方為參苓白術散，相關研究已證實參苓白術散干預潰瘍性結腸炎有良效，其作用機制包括調控ERK/p38、MAPK信號通路或NF-κB表達、下調相關促炎因子等[22-23]。②中期以脾虛肝郁為主，脾虛日久運化失職，濕停為痰，痰濕壅滯大腸，釀熱為毒，痰熱瘀毒膠結，腸絡受損，血溢絡外，則便下膿血，又有病久患者憂思怫郁，肝氣不舒，木郁侮土，腸腑氣機升降失調，則癥見泄瀉反復發作，糞質稀溏或黏液便，腹痛竄鳴便瀉，瀉后痛減。肝脾失調是其病機關鍵，治療當以疏肝理脾，使邪去郁解，氣血調暢，其代表方是痛瀉要方，廉南等[24-25]學者進行了長達10年臨床觀察，證實痛瀉要方對結腸炎-癌轉化確有一定阻斷作用。其作用機制可能與調節炎癥細胞因子、抑制內質網應激誘導的細胞凋亡有關[26]。③后期病程日久，臟腑陰陽失調，五臟虛極累及腎，命門火衰，遷延失治則濕困瘀阻，邪極盛正極衰，局部精血、津液氣化不行而凝聚，與氣血相搏結，在腸道漸成有形之邪，吸收人體之精以自養，使正氣愈虛、邪氣愈甚，有形之邪堆蓄腸絡，凝結成積，癌腫乃成。腸鏡下可見隱窩畸變形成，腸黏膜上皮不典型增生，質脆觸之易出血，腸腔變窄。標志著炎癥向癌癥的遷徙完成，早期腫瘤形成。此期辨證以正虛尤以腎虛為主，代表方為四神丸。四神丸干預結腸炎-癌療效確切，其機制可能與抑制結腸組織COX-2蛋白表達和Nrf2蛋白下調有關[27]。

4?小結

中醫藥干預結腸炎、結腸癌療效確切，優勢突出。“炎-癌轉化”是一個循序漸進的從量變到質變的長期過程，針對結腸炎-癌轉化過程不同節點的證候特征，總結歸納其相應的用藥規律，以求在中醫藥治療中減緩甚至逆轉結腸炎-癌轉化進程，有助于落實“輕癥防重、淺病防深、小恙防大”的中醫“治未病”理念，豐富臨床中醫藥腫瘤早期防治的臨證手段。

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（收稿日期：2019-08-23）