植物雌激素類中藥抗絕經后骨質疏松臨床研究進展

趙軍 劉晉

摘要：婦女絕經后發生的骨質疏松癥（PMOP）大多表現為雌激素下降劇烈，致使破骨細胞活性被激發，成骨細胞活性被抑制，加速了骨吸收，骨的空白重建增多，產生骨質疏松。然而雌激素副作用過大，人們在致力于尋求雌激素替代物，這類物質被稱作選擇性雌激素受體調質（selective estrogen receptormodulators，SERMs），而植物雌激素（Phytoestrogen，PE）正是其中之一。植物雌激素較小的副作用，具有抗圍絕經期綜合癥治療作用，植物雌激素的大量研究被引發。現就植物雌激素類中藥防治PMOP的實驗研究進展綜述如下。

關鍵詞：絕經后骨質疏松，植物雌激素，臨床研究，中藥

中圖分類號：R681.5??文獻標志碼：A??文章編號：1007-2349（2019）12-0077-02

在人體的成骨細胞和破骨細胞內均有雌激素受體存在，雌激素可促進成骨細胞生長、抑制破骨細胞活躍，從而增強成骨過程。然而女性絕經后，因為雌激素缺乏導致破骨細胞過度活躍，骨吸收大于骨形成，骨結構的動態平衡被破壞，使骨轉換增加，呈現特征性的高轉換型，骨量迅速丟失，最終增加骨質疏松及骨折的風險，給家庭和社會造成沉重的負擔。

1?植物雌激素抑制骨質疏松的作用機制

1.1?ER基因組作用機制?發揮護骨作用方面，植物雌激素主要通過結合、激活ERβ、ERα，相比較而言，ERβ與雌激素的親和力明顯比Erα要高[1];低濃度情況下植物雌激素以 ER 介導作用為主，成骨增高、成脂降低。

1.2?ER非基因組作用機制?植物雌激素激活細胞膜ER引起細胞內信號途徑的激活，如磷脂酶C有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen activated protein kinases，MAPK）的激活。

1.3?過氧化物酶增殖子激活受體介導機制?過氧化物酶增殖子激活受體（peroxisome proliferator-activated receptors，PPARs）是植物雌激素關鍵性的轉錄靶受體，也屬于核受體超家族，有α、γ 和δ（或β）3種亞型。高濃度時植物雌激素以PPARγ介導作用為主，成脂升高、成骨降低。

1.4?OPG/RANKL/RANK 介導機制[2]?護骨素（osteoprotegerin，OPG）、核因子-κβ受體活化因子（receptor activator of nuclear factor-κβ，RANK）連同其配體核因子κ B受體活化因子配體（Receptor Activator of Nuclear Factor-κβ Ligand，RANKL）在促進激活、存活、生成破骨細胞方面作用重要，在骨的微環境中成骨細胞對破骨細胞發揮整體功能作用直接，涵蓋調節OPG/RANKL/RANK系統，護骨作用的發揮方面植物雌激素可能通過調節此系統產生。

1.5?酶抑制作用機制?證實酪氨酸激酶抑制劑的一種為染料木黃酮，細胞內鈣離子信號途徑被其介導，酪氨酸激酶、蛋白激酶被其抑制，促進破骨細胞的消亡，骨吸收被抑制，此外還可抑制破骨細胞形成通過抑制DNA 拓撲異構酶Ⅱ活性實現。

2?植物雌激素類中藥抗絕經后骨質疏松臨床研究

2.1?單一中藥?一項 24個月隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗研究表明，淫羊藿黃酮類成分在預防婦女絕經后期骨質疏松上表現出良好的效果，且未造成子宮內膜增生[3]。萜烯糖苷為黑升麻有效成分，對圍絕經期各種癥狀如陰道萎縮、潮熱、精神癥狀等緩解有效。劉穎等[4]試驗發現，黑升麻提取物應用于 PMOP 患者，BMD 和E2濃度均提升，成骨細胞主要標志物 BALP 亦得到了顯著的上升，同時骨吸收的特異性指標 CTX 顯著下降，說明黑升麻提取物對 PMOP 有良好的治療效果。

2.2?中醫復方?萬雷等[5]選取PMOP患者48例，分為對照組、治療組，24例每組，在治療組使用十味骨康口服液（由肉蓯蓉、淫羊藿、補骨脂、菟絲子、熟地黃、白芍、丹參、黃芪、大棗、當歸組成），對照組使用阿倫磷酸鈉，2組的基礎治療均配合使用了鈣爾奇D，6個月的療程。結果2組抗骨質疏松總有效率分別為95.8%、66.7%，差異有顯著性（P<0.05），治療組優于對照組;治療后BMD均有增加，治療組增加明顯，與治療前比較差異有顯著性（P<0.05）;治療組治療后血清雌二醇濃度明顯增加，與本組治療前及對照組比較差異均有顯著性（P<0.01），說明兩種藥物的作用機制不同，十味骨康口服液可能是通過雌激素樣作用而起作用的。研究用芪丹地黃沖劑（由黃芪、淫羊藿、熟地黃、山萸肉、山藥等組成）治療PMOP患者58例，每次10 g（含生藥8 g），2次/日，連用3個月，分析臨床療效、腰椎 BMD、腎陽虛癥狀積分以及相關骨代謝指標的改善情況。結果顯示芪丹地黃沖劑可降低OPG水平，明顯提高BGP、雌二醇水平，雌激素樣活性明顯地表現出來[6]。有研究用青娥丸加減方治療PMOP 30例。中醫辨證為腎精虧虛型15例，服用青娥丸加熟地、枸杞子、川牛膝、山萸肉;腎陽不足型10例，青娥丸加川草烏、菟絲子、肉蓯蓉;脾腎兩虛型5例，青娥丸加黃芪、黨參、白術、茯苓;兼血瘀氣滯型加用枳殼、柴胡、雞血藤等。水煎服，每天1劑，分2次服用，1個月為1個療程，連續治療3個月，總有效率為93.3%[7]。蟲草補腎膠囊治療PMOP的肝腎陰虛型，取得了良好的臨床療效，能夠明顯改善 PMOP 患者的一些中醫臨床癥狀;從西醫學的指標改善上來看，蟲草補腎膠囊可以增加患者的骨密度，調節性激素水平，肝腎功能未出現明顯異常表現，因此，在臨床治療上可以有效防治PMOP的進一步發展，可以說蟲草補腎膠囊治療PMOP安全、有效，有廣泛臨床研究及應用前景。由于本研究選取的病例數量有限，以期今后能夠進行更深一步的研究[8]。觀察PMOP治療方面疏肝滋腎活血湯臨床效果顯示：其可緩解臨床癥狀，提高雌激素含量、增加BMD[9]。有研究72例Ⅰ型骨質疏松癥經用中藥壯骨膠囊（益腎、健脾、養肝）治療，結果表明：臨床癥狀得到了改善;BMD顯著提高[10];血清E2的含量比治療前有顯著上升，間接地表明了壯骨膠囊治療Ⅰ型骨質疏松癥具有類雌激素樣的作用。研究PMOP的治療方面應用滋腎方顯示：其具緩解臨床癥狀、促進雌激素表達、提高BMD，神經-內分泌-免疫網絡調節了紊亂與其作用機制密切相關[11]。研究PMOP患者30例，予骨康口服液（肉蓯蓉、淫羊藿、補骨脂、當歸、丹參、黃芪等）治療，治療組明顯提高了BMD、E2表達、抑制IL-6表達，機制可能與骨康口服液提高了E2水平，而抑制細胞分泌IL-6、降低骨吸收有關[12]。研究將骨質疏松癥患者169例分3組：試驗組64例、中成藥對照組49例、西藥對照組56例，試驗組予天力膠囊（地鱉蟲、鱉甲、鹿角膠、骨碎補、川續斷、淫羊藿等）治療，提示試驗組E2、BMD明顯提高、TRAP下降，且肝腎功能傷害極小[13]。研究觀察PMOP大鼠用壯骨止痛膠囊對雌激素的影響，顯示在去卵巢大鼠，血清E2、CT水平被高、中劑量組提高顯著，PTH水平被其明顯降低，血鈣平衡被調節，提高了大鼠腰椎骨、股骨、脛骨BMD、骨礦含量[14]。

3?總結

當前，對植物雌激素來講，其對于人體詳細作用機制闡釋不清，缺乏系統、深入研究，在其結構上單純與內源性雌激素類似，用來衡量該物質具類雌激素作用，此結論片面而不具有客觀性。大家族中的植物雌激素各類型化合物有何不同的生物活性，各自有何特殊的作用，特殊作用機制，精確制定治療劑量，副反應在長期服用時的表現等大量研究需要進行。為了從中藥中篩選出具有雌激素樣或抗雌激素樣活性的新藥源，需要大規模、多中心隨機對照實驗研究，綜合細胞、動物實驗以及臨床對比研究，對中藥成分進行雌激素樣活性篩選和比較。植物雌激素對絕經后骨質疏松的防治表現出明顯的作用，具有廣闊的開發前景，補腎、活血中藥復方治療骨質疏松取得一定的效果，但仍沒完全闡清其作用機制、靶點，還需改進設計試驗、擴大臨床研究樣本等，以后應加強這方面的科研投入。在將來社會，隨新的科技的進步、技術手段、研究方法的革新，在人類健康上植物雌激素對其的作用機制、影響將會詮釋更加深入。

參考文獻：

[1]Dempster DW，Lindsay R.Pathogenesis of osteoporosis[J].Lancet，1993，341（8848）：797-801.

[2]倪娟萍，孫宏玉.植物雌激素在圍絕經期婦女保健中的作用研究進展[J].中國全科醫學，2008，2，11（2B）：360-362.

[3]Zhang G，Qin L，Shi Y.Epimedium-derived phytoestrogen flavonoids exert beneficial effect on preventing bone loss in late postmenopausal women：a 24-month randomized，double-blind and placebo-controlled trial[J].J Bone Miner Res，2007，22（7）：1072-1079.

[4]劉穎，陳中沛，鄧武權，等.黑升麻提取物治療圍絕經期骨質疏松患者的療效[J].中國老年學雜志，2013，33（6）：1241-1242.

[5]萬雷，黃宏興，劉慶思.十味骨康口服液治療絕經后骨質疏松癥24例[J].遼寧中醫雜志，2009，36（11）：1926-1927.

[6]張穗堅，方楚權，黃樂輝，等.芪丹地黃沖劑治療絕經后骨質疏松癥的臨床研究[J].中國骨質疏松雜志，2008，14（8）：573-575.

[7]Mei J，Yeung SS，Kung AW.H以h dietary phytoestrogen in take is associated with h以her bone mineral density in post menopausal but notpremenopausal women[J].J Clin Endocrinol Metab，2001，86：5217-5221.

[8]王秀瑩，段俊紅，張英來.蟲草補腎膠囊治療絕經后骨質疏松癥的臨床觀察[D].華北理工大學，2018.

[9]韓向莉，婁志杰，尚方明，等.疏肝滋腎活血湯治療絕經后骨質疏松癥25例臨床觀察[J].遼寧中醫雜志，2007，34（9）：1279-1280.

[10]丁盛，崔同海，俞家華，等.壯骨膠囊對72例Ⅰ型骨質疏松癥治療前后雌激素變化的臨床觀察[J].鎮江醫學院學報，1999，9（4）：518-519.

[11]趙剛，蔡定芳，董淑范，等.滋腎方治療絕經后骨質疏松癥25例臨床研究[J].中醫雜志，2002，43（6）：44-445.

[12]邵敏，黃宏興，趙靜.中藥骨康治療絕經后骨質疏松癥療效觀察[J].中醫正骨，2003，15（3）：11-12.

[13]李富玉，許彥來.天力膠囊治療骨質疏松癥的臨床觀察[J].河北中醫，2004，26（9）：660-661.

[14]莫新民，曾英，金紅，等.壯骨止痛膠囊對去卵巢雌性骨質疏松癥大鼠相關激素與細胞因子影響的實驗研究[J].中國中醫基礎醫學雜志，2008，14（8）：634-636.

（收稿日期：2019-08-16）