基于5-羥色胺信號系統探討針灸治療術后胃腸功能紊亂的機制

張敬苑 蘭益 袁秀麗

摘要：術后胃腸功能紊亂（Postoperative gastrointestinal dysfunction，PGID）是全身麻醉手術后最為常見的并發癥，臨床證實針刺治療本病效果顯著，但起效機制尚不明確。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）是參與調節胃腸道運動及其分泌功能的重要物質。研究表明5-HT 信號系統在術后胃腸功能紊亂的發病機制中起著關鍵作用。筆者基于5-羥色胺信號系統探討針刺治療術后胃腸功能紊亂的機制。

關鍵詞：術后胃腸功能紊亂;5-HT信號系統;起效機制

中圖分類號：R714.255??文獻標志碼：A??文章編號：1007-2349（2019）12-0081-03

術后胃腸功能紊亂（Postoperative gastrointestinal dysfunction，PGID）是全身麻醉手術后最為常見的并發癥，腹部手術后更為常見，有研究表明，腹部術后24h胃腸功能紊亂的發生率可高達10%-30%[1]。其臨床表現主要為術后腹脹、腹痛、惡心嘔吐、肛門排氣排便時間延長等上述單一或復合的癥狀[2-4]，嚴重者甚至會導致腸粘連、腸梗阻、術后感染等并發癥[5-6]，加重患者病情，延長住院時間，増加醫療費用。目前術后胃腸功能紊亂病因及發病機制尚無統一定論，5-羥色胺是一種多功能信號分子，具有神經遞質、旁分泌因子、內分泌激素、生長因子的功能，在胃腸動力、腸神經再生、粘膜生長修復等方面有重要作用，與術后胃腸功能紊亂的發病機制有關。

1?術后胃腸功能紊亂概念與發病機制

術后胃腸功能紊亂是腹部手術后常見的并發癥，目前其定義國內外尚無統一定論，國外多以術后腸梗阻概之。國外共識[7]認為術后腸梗阻是由于非機械原因導致的外科手術后胃腸動力的暫時抑制，腹脹和腹痛是最主要的臨床癥狀。有學者認為術后胃腸功能紊亂根據臨床表現不同，可分為三種類型[8]，即急性胃擴張、術后腸梗阻、術后惡心嘔吐。其中住院手術病人術后惡心嘔吐[9]的發生率高達20%～37%，腹腔鏡手術、胃腸道手術、婦產科手術等更易導致本病發生。術后胃腸功能紊亂的病因及發病機制尚處于研究階段。已有研究表明體液超負荷、外源性阿片類藥物、神經內分泌功能障礙、胃腸道舒張和炎癥是術后胃腸功能紊亂的關鍵發病機制[10]。全麻腹部外科手術后導致腸運動失協調、手術期間和手術后立即發生神經活動的損害、手術后交感神經釋放的兒茶酚胺抑制乙酰膽堿的釋放都可能影響腸道轉運[11]。而本病相關的危險因素有吸煙、術前使用抗生素、機械性腸道準備和手術方法等[12]。

2?5-HT信號系統與胃腸功能相關性

5-HT是一種多功能信號分子，在中樞和外周都有分布，人體大約90%的5-HT由腸嗜鉻細胞產生存在于消化道粘膜，8%～10%位于血小板，1%～2%分布在中樞神經系統[13]。國際受體命名委員會于1994年提出根據受體的功能、結構、信號轉導三方面特性分為7大類。其中與胃腸功能有關的是5-HT1、5-HT2、5-HT3、5-HT4 和 5-HT7受體[14]。研究發現，5-HT通過合成、釋放、與受體結合以及重攝取來調節胃腸道動力及腸道細胞內分泌功能，還可能導致內臟高敏感性[15-16]。有學者指出[17]腸道受到機械、化學或神經刺激時，均可使腸嗜鉻細胞釋放 5-HT，進而導致膽汁成分及濃度的改變、乳化作用降低、腸道內生態平衡的破壞、腸內免疫功能降低。動物實驗顯示，腸缺血再灌注會導致外周血漿中5-HT的短暫性增加[18]。Tsuchiya K等[19]發現通過激活小腸上皮細胞中的瞬時受體電位錨蛋白1可以增加腸血流量，促進腸道運動，而5-HT和腸嗜鉻細胞可能參與這一過程。臨床研究中采用腹腔注射利血平注射液法制作胃腸功能紊亂大鼠模型，檢測發現造模后5-HT含量及表達明顯升高[20]。

3?5-HT信號系統在針灸治療術后胃腸功能紊亂中的作用

3.1?針刺調節5-HT1受體表達，減輕術后疼痛?5-HT1受體主要分布在突觸前與突觸后，通過與Gi蛋白結合，進而抑制腺苷酸環化酶，下調cAMP的生成。現已發現該類受體5種亞型[21]。其中5-HT1A受體參與疼痛反應[22]。喬麗娜等[23]研究亦證實針刺術區近部腧穴，可緩解術后急性切口疼痛，其機制與上調5-HT1A受體、5-HT2A受體的表達有關。

3.2?針刺下調5-HT2 受體表達，降低內臟敏感性?5-HT2受體與Gq蛋白結合，激活磷脂酶C。現已發現該類受體3種亞型。有學者指出[24]通過降低脊髓背根神經節5-HT2A受體的表達，能減弱內臟敏感性，進而達到治療相關胃腸病作用。陳燕等[25]發現5-HT2B受體主要分布在結腸肌間神經叢、縱肌層和黏膜層，發生腸道疾病時結腸組織中5-HT2B受體表達量升高。而電針足三里、合谷穴可降低5-HT2AR表達，進而降低內臟痛敏感性，改善胃腸動力障礙，發揮治療效應[26]。

3.3?針刺調節5-HT3受體表達，防治術后惡心嘔吐?5-HT3受體廣泛分布于外周神經系統，少量分布于中樞的極后區和低位腦干等部位。其受體亞型目前僅發現1種。它參與痛反應和嘔吐的發病。Maehara T等[27]認為術后腸梗阻由腸道炎癥誘發，他們將三種5-HT3受體拮抗劑給予由外科操作誘導的POI小鼠模型，測量免疫組織化學、炎癥介質mRNA表達、5-HT含量和腸道轉運。結果顯示5-HT3受體拮抗劑能減少外科腹部手術誘導的炎性CD68陽性巨噬細胞和髓過氧化物酶染色的中性粒細胞的浸潤，恢復了延遲的胃腸道轉運。臨床諸多研究表明靜脈注射或穴位注射5-HT3受體拮抗劑在預防術后惡心嘔吐方面具有確切療效[28-29]。國外一項系統評價指出中等質量的證據顯示刺激內關穴防治術后惡心嘔吐效果和止吐藥物之間沒有差異[30]。由此推測針刺起效機制與抑制5-HT3受體過度表達有關。

3.4?針刺上調5-HT4受體表達，促進胃腸動力?5-HT4受體主要分布于嗅結節、伏核、紋狀體等，受體與Gs蛋白偶連，被激活后可以促進cAMP的生成，導致K+通道的關閉及神經元的興奮。目前已發現4種剪接變異體。5-HT4受體可引起胃腸道平滑肌收縮，心率加快。已有研究證實5-HT4受體激動劑可以改善結腸動力，可能參與結腸痙攣發生的病理生理基礎[31]。動物實驗表明5-HT4受體激動劑可以促進小鼠腸運動、增強大鼠離體小腸平滑肌收縮、影響大鼠離體心臟心功能及心律[32]。楊玲等[33]通過動物實驗發現電針能夠抑制5-HT在便秘型腸易激綜合征大鼠腸道的異常表達，增加5-HT4R表達。

3.5?艾灸下調5-HT7受體，增強胃腸道轉運動力?5-HT7受體是G蛋白偶聯受體，在下丘腦、海馬、丘腦、邊緣區、視交叉上核等處皆有分布，目前已發現3種剪接變異體。動物實驗發現[34-35]，便秘型大鼠結腸組織中AchE的表達降低，5-HT7R的表達升高，5-HT受體調節大鼠結腸平滑肌松弛及結腸移行性復合運動的發生，推測5-HT7受體表達增高可能會導致腸道運動紊亂。劉未艾等[36]研究顯示隔藥餅灸可通過下調結腸組織中 5-HT7受體的表達，促進胃腸道轉運動力，改善感覺異常，從而達到治療胃腸病目的。

4?結語

術后胃腸功能紊亂是當前外科亟待解決的難題，但本病病因及發病機制尚不完全明確，術后胃腸道的生理病理變化也處于探索研究階段。現有研究已證實針灸在減輕術后疼痛、促進胃腸動力、防治術后惡心嘔吐等方面有顯著療效，其機制與調節5-HT信號系統中5-HT1受體、5-HT2受體、5-HT3受體、5-HT4受體及5-HT7受體的表達密切相關。相信基于5-HT 信號系統進一步深入研究，將為臨床預防及治療術后胃腸功能紊亂提供新的思路和理論依據，有利于促進患者術后快速康復，減輕社會經濟負擔。

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（收稿日期：2019-07-08）