腔隙性腦梗死患者同型半胱氨酸與血管性認知障礙的關系

石璐平 孫文萍

(1北華大學附屬醫院神經內科，吉林 吉林 132000；2上海市松江區中心醫院全科醫學科)

血管性認知障礙(VCI)指由腦血管病及腦血管病危險因素引起的認知功能障礙〔1〕，包括非癡呆性VCl(VCIND) 和血管性癡呆(VD)〔2〕。早期診斷VCIND并控制其危險因素對于延緩癡呆的進展具有重要意義。腔隙性腦梗死(LI)是腦小血管病(CSVD)的一種常見類型，目前認為皮質下多發性LI是造成認知障礙的重要原因之一〔3〕。高同型半胱氨酸血癥(HHcy)被認為是腦血管病的獨立危險因素，與腦梗死的發生密切相關。本文旨在對LI與VCI的關系及同型半胱氨酸(Hcy)在VCI發生過程中的作用進行綜述，為VCI的預防、早期診斷和治療提供思路。

1 LI的病理機制

“腔隙”最早起源于拉丁語“Lacuna”，意思是“空白的區域”，用來描述腦組織液化、吸收后形成的小空洞，當時還僅僅是一個病理概念。直到1965年，Fisher〔4〕定義這些腔隙灶是穿支動脈急性閉塞導致的小的深部腦梗死。LI占所有腦梗死的20%～30%〔5〕，因臨床表現不明顯而常被臨床醫生忽視，且有約20%的健康老年人可發生無癥狀性LI，使老年人腦卒中和癡呆的發生風險增高了一倍以上。相對于CT，磁共振成像(MRI)能夠更敏感、準確地發現LI的存在，LI的MRI表現為：直徑1.5～2.0 cm的圓形或卵圓形病灶，T1加權成像呈低信號，T2加權成像和液體衰減翻轉恢復序列(FLAIR)呈高信號；急性期的新發病灶在彌散加權圖像 (DWI)上呈高信號，表觀彌散系數(ADC)表現為低信號。LI常見病理改變有血管周圍水腫和增厚、炎癥和小動脈壁解體，而血管閉塞較為罕見〔6〕。已有大量研究表明，高血壓是LI的重要病因，因為持續性的高血壓作用于穿通支小動脈，導致小動脈肌層玻璃樣變、管壁變硬及管壁內膜粗糙，小動脈及微小動脈壁脂質透明變性、纖維蛋白壞死，導致小動脈阻塞及微血栓形成〔7〕。另外，24 h動態血壓變異性、血管周圍間隙和頸動脈粥樣硬化也與LI的發生密切相關〔8，9〕。同時，研究表明CSVD的其他亞型也可進展為LI。死灶Zhang等〔10〕發現急性LI患者中，47.9%的梗死灶位于腦白質疏松(WMH)的邊緣，WMH周圍存在的缺血半暗帶可能會導致LI的發生，WMH被認為可能是急性LI的預測因素之一。此外，近年來的研究發現血腦屏障(BBB)損傷、慢性炎癥反應和白細胞滲透都是CSVD的病理特征〔11〕，表明LI的病理機制中可能有全身免疫系統的參與。

2 LI的危險因素

高血壓、糖尿病、肥胖、血脂異常傳統上被認為是腦血管疾病的主要危險因素，這些因素經常合并發生，目前并沒有研究發現某個特定的危險因素是腦血管疾病的主要病因。研究表明〔12〕，持續的高血壓會導致BBB被破壞，蛋白樣物質在增厚的血管壁中沉積，受損的內皮細胞下的基底膜增厚、重疊，血管平滑肌細胞退化，被膠原結締組織所取代，從而加重動脈粥樣硬化的發生。脂代謝紊亂是另一個已經被公認的LI的重要危險因素，脂蛋白在內皮下沉積，引起炎性因子釋放，在內皮下形成富含泡沫細胞的脂紋，從而參與形成動脈粥樣硬化斑塊〔13〕，歐洲學者〔14〕也表明小顆粒致密低密度脂蛋白(LDL)具有促進粥樣斑塊破裂的作用。近年來的研究發現〔15〕，嚴重的腦淀粉樣血管病(CAA)和伴有認知功能障礙的腦血管病變(包括LI、微梗死和出血)之間也存在相關性。CAA的特點是淀粉樣蛋白沉積在顱內動脈，不斷積累最終導致以中外膜層為主的血管平滑肌細胞的丟失〔16〕。CAA同時也是認知功能障礙的病理基礎〔17〕。有研究表明糖尿病是LI發病的獨立危險因素〔18〕，且Lee等〔19〕的一項納入了2 326例受試者的研究表明胰島素抵抗是LI的獨立危險因素。近年來研究表明〔20〕，Hcy是CI的一項獨立危險因素。

3 LI與VCI

LI是CSVD的一個重要亞型，CSVD是引起認知障礙的最常見的血管性疾病〔21〕。CSVD的主要血管危險因素是慢性高血壓引起的腦血管狹窄引起的腦灌注不足。低灌注導致星形膠質細胞活化和變性，從而導致細胞外基質(ECM)纖維化，纖維化的腦血管失去彈性，在代謝需要增加時，硬化的血管反應減弱，間歇性缺氧/缺血引起的神經炎癥激活小膠質細胞/巨噬細胞，釋放蛋白酶和自由基，隨著時間的推移，對細胞內基質和神經血管單元的分子造成永久性的損害〔22〕。CSVD可與動脈粥樣硬化共存，并且同時合并皮層和皮層下灰質和白質的組織損傷。此外，BBB破壞可能發生在衰老的大腦的特定區域〔23〕。一項研究〔24〕發現，CSVD早期BBB在衰老的海馬體中被破壞，尤其在有輕度認知障礙的老年個體中，BBB缺傷更為嚴重。CSVD對認知的影響依賴于病變部位，內囊、丘腦和尾狀核是LI可導致明顯認知損害的重要區域〔25〕。研究表明〔26〕內囊損傷的患者可存在明顯的額葉功能障礙或記憶障礙，因此，推測額葉功能障礙是額葉皮質和丘腦之間的連接中斷引起的。有研究報道了〔27〕孤立性丘腦梗死后出現明顯的記憶、執行功能、注意力和處理速度受損。記憶障礙可能與丘腦前側和丘腦下端的小梗死中斷了乳腺丘腦和杏仁丘腦的投射有關，執行功能的損害通常與背內側核的損害有關〔28〕。尾狀核孤立性梗死可引起明顯的意志力喪失和情感障礙，表明尾狀核在傳遞來自前額葉皮層的信息方面起著至關重要的作用〔29〕。

4 Hcy與LI

Hcy是一種含硫基氨基酸，是蛋氨酸的中間產物，共有兩條代謝通路，一部分Hcy參與蛋氨酸環路，生成甲基四氫葉酸；另一部分Hcy通過轉硫基途徑形成半胱氨酸，最后生成丙酮酸、硫酸和水，此過程需要維生素B6的參與。兩種代謝途徑中任何一個途徑受阻，如葉酸、維生素B6等酶的缺乏，均會導致Hcy代謝障礙，從而導致HHcy。正常人空腹血Hcy的濃度為5～15 μmol/L，2006年美國心臟學會(AHA)指出，Hcy的濃度高于10 μmol/L，即稱為HHcy〔30〕，在這一定義上國內外尚不一致。Hcy被認為通過以下幾種機制參與血管膜損傷：首先，Hcy可能與血管內皮細胞中基質金屬蛋白酶-2的過度表達有關，后者通過破壞血管基質而導致BBB損傷。其次，Hcy可引起血管內皮細胞氧化損傷。有研究指出〔31〕在LI患者中，Hcy及其對腦動脈的影響應被考慮作為LI中脂質玻璃樣變性和(或)小血管動脈粥樣硬化的重要病因之一。盡管Hcy與LI之間的關系已經得到越來越廣泛的認識，但對HHcy的干預是否能夠預防LI的發生尚未有足夠的認識。一項meta分析發現〔32〕，葉酸、維生素B6、維生素B12(3B)聯合治療可顯著降低Hcy水平，其主要結果是患者認知功能障礙得到改善。AHA最新指南認為〔33〕，Hcy是中風的一個危險因素，并稱維生素B療法可能被認為是預防HHcy患者發生腦卒中的一種方法，但其有效性尚未得到很好的證實。

目前已表明LI與認知功能下降相關〔34〕，但仍然沒有足夠的研究表明LI患者是否比其他腦卒中亞型具有更高的認知障礙風險，未來的研究應當增加對患者患LI之前的認知完整性的考慮，同時納入更多其他腦卒中亞型所致認知障礙的研究。同時存在的HHcy是加重LI患者認知損害的因素之一，但目前的研究仍然未能建立葉酸、維生素B12缺乏與認知功能下降之間的因果關系，仍然需要更多的臨床試驗證實糾正HHcy對預防VCI的作用。