非阻塞性冠狀動脈心絞痛的相關研究

顧家歡 王忠良

（南京中醫藥大學徐州附院 江蘇徐州 221003）

非阻塞性冠狀動脈疾病[1]是一種由各種病因引起的綜合征，臨床資料支持心肌缺血，但冠脈造影顯示管腔狹窄＜50%。它屬于動脈粥樣硬化導致的冠脈病變的常見類型，日益成為危害人類健康的常見病。發病原因可分為兩大類：一類是心外膜源性：冠狀動脈痙攣、偏心性斑塊；另一類是管源性：冠狀動脈微血管栓塞、冠狀動脈微血管痙攣等。冠狀動脈痙攣、冠狀動脈粥樣硬化和冠狀動脈內血栓是最常見的引起心肌缺血的原因。此外，冠狀動脈平滑肌功能失調、內皮功能紊亂或微血管病變等也可導致心肌缺血。但是冠脈血管內壁的粥樣硬化亦可導致心肌缺血,只是管腔僅為不規則，冠脈造影肉眼判斷管腔狹窄＜50%(即非阻塞性冠狀動脈疾病),對冠脈造影來說難以識別，故而臨床醫生容易漏診。其臨床癥狀多不典型，部分表現為疲勞、乏力、呼吸困難，一小部分有上腹痛或燒灼感等癥狀。本文就非阻塞性冠狀動脈心絞痛的相關研究綜述如下：

1 流行病學

根據最新發布的《中國心血管病報告2017》[2]顯示，我國防治心血管病工作雖已取得初步成效，但總體形勢依舊嚴峻。總體上看，我國心血管疾病的患病率、住院率及死亡率仍居高不下。因心血管病死亡人數占我國居民因疾病死亡總人數的40%以上，心血管病已成為造成居民因疾病死亡的首位危險因素。心血管病對社會和家庭的負擔日益加重，防治心血管病工作刻不容緩。

2 預后

由非阻塞性冠狀動脈病變引起的心肌缺血癥狀，預后并不都是良性的。美國[3]研究了三萬多例非阻塞性、阻塞性和無癥狀冠心病患者心肌梗死發生率和死亡率之間的差異，發現非阻塞性冠狀動脈疾病與非冠心病相比，1年心肌梗死發生率和全因死亡率部顯著增加。國際多中心驗證研究[4]基于性別的非阻塞性冠狀動脈疾病的預后，通過匹配非阻塞性冠狀動脈程度、年齡、冠狀動脈疾病危險因素、心絞痛類型，發現男性與女性的意外死亡率及心肌梗死率相似。王柯棣[5]發現在非阻塞性冠狀動脈病變基礎上發生心肌梗死的患者比較發趨于年輕化，多見于女性。非阻塞性冠狀動脈疾病的預后并不完全良性，臨床工作者需要更加重視。

3 危險因素

非阻塞性冠狀動脈心絞痛的常見危險因素[6]有吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病、超重或肥胖，此外還有不良飲食習慣、性別、心理社會因素、遺傳因素等。吸煙、年齡、血壓及總膽固醇等被稱作“傳統的危險因素”[7]。隨著循證醫學的發展，人們對引起非阻塞性冠狀動脈心絞痛的危險因素有了更加深入的認識，血脂成分、炎性因子、代謝因子、心理社會因素和遺傳因素等成為推動疾病發生發展新的危險因素。血脂升高可誘發血管內皮損傷，從而引發炎性反應。王鵬飛等[8]研究發現冠心病的發生發展、病變程度與血清hs-CRP、血脂和血流變關聯密切，這將有利于冠心病的診斷、治療和預測不良心血管事件。超敏C反應蛋白（hs-CRP）是臨床常規檢測中應用廣泛的炎性標志物。當發生早期動脈粥樣硬化病變時，hs-CRP隨炎性細胞因子釋放入血，從而導致脂質沉積于血管壁，通過浸潤、聚集，造成血管損傷。孫亞召[9]等研究發現冠心病的嚴重程度與hs-CRP和胱抑素-C（Cys-C）存在相關性。高博[10]研究發現超敏C反應蛋白水平不僅是影響冠心病嚴重程度的主要因素，而且在預測冠心病患者不良心血管事件中發揮重要作用，可作為冠心病臨床診治的關鍵依據。國內外大量的研究表明hs-CRP水平對于預測未來心血管病事件及冠狀動脈狹窄程度具有重要意義。血清白細胞介素-6（IL-6），又被稱作“前炎性因子”，其表達水平與發生嚴重冠狀動脈事件的風險呈正相關性。龐志麗等[11]研究發現白細胞介素-6（IL-6）和血清超敏C反應蛋白可以作為評估冠心病病情的重要指標,臨床價值較高,可借鑒。楊曉燕等[12]研究認為白細胞介素-6、血清唾液酸、同型半胱氨酸聯合檢測能提高冠心病診斷水平，還對預測病情發展程度有重要意義，并為臨床冠心病危險分級提供依據。

4 發病機制

非阻塞性冠狀動脈心絞痛的發病機制主要是冠狀動脈在狹窄的基礎上出現需氧量的增加。當冠狀動脈部分狹窄（＜50%）時，擴張性減弱，冠脈血流量減少，供應心肌的血液量相對固定，若心肌的血供雖降低但仍能滿足心臟平時的需要，則安靜時無癥狀。然而在勞累、飽食、情緒激動、氣候突變的情況，心臟負荷突然增加，就會導致心率增快、心肌張力增加、心肌收縮力增強，故而致使心肌耗氧量增加。然而冠狀動脈血流量減少，其血供沒有相應增加，難以滿足心肌的需求，就可導致心絞痛的發生。

5 治療

目前對非阻塞性冠狀動脈心絞痛的治療主要參照穩定性心絞痛的治療方案，以抗血小板聚集、糾正心肌缺血、調節脂質代謝、減輕癥狀、改善預后等治療為主。

5.1 建議健康的生活方式 健康飲食、戒煙限酒、合理活動、控制體重、管理血脂、血壓及血糖等。

5.2 改善缺血，減輕癥狀

5.2.1 β受體阻滯劑：β受體阻滯劑可以抑制心臟β腎上腺素能受體，使心率減慢，并使心肌收縮力減弱，從而降低心肌耗氧量和減少心絞痛發作次數，提高運動耐量和生活質量。唐艷芳等人[13]將120例老年冠心病心絞痛患者隨機分組，對照組予5-單硝酸異山梨酯、阿司匹林進行常規治療，觀察組在對照組基礎上予加用倍他樂克，臨床觀察結束后，觀察組TG、TC、HDL-C水平均低于對照組，且患者治療總有效率高于對照組，其研究結果表明在常規治療基礎上聯合β受體阻滯劑，實現了對患者心絞痛的有效控制，進而提升了其心肌功能。同時β受體阻滯劑的不良反應較少，具有較高的臨床用藥安全性。

5.2.2 硝酸酯類藥物：硝酸酯類藥物能降低心肌耗氧量，增加心肌灌注，降低心絞痛發作的頻率和程度，提高運動耐量，緩解心絞痛癥狀。《2013ESC穩定性冠狀動脈疾病管理指南》[14]將長效硝酸酯類藥物用于治療穩定性冠狀動脈疾病推薦級別升為Ⅱa。Hsi D.H.等[15]發現硝酸甘油可致正常動脈或非阻塞性冠狀動脈疾病患者的頭痛發作較阻塞性冠狀動脈疾病的患者明顯增多。故而在使用硝酸甘油治療非阻塞性冠狀動脈心絞痛需要注意頭痛等副反應。

5.2.3 鈣通道阻滯劑：鈣通道阻滯劑能抑制心肌收縮，減少心肌的耗氧量；同時可在一定程度上擴張冠狀動脈血管，減輕冠狀動脈血管痙攣，改善心肌缺血區供血；還可以擴張周圍血管，使動脈壓力降低，心臟負荷量減少；還能夠降低血液粘稠度，增加缺血組織的灌注。郭雪琳等[16]根據現有的臨床實踐研究發現地爾硫是治療非阻塞性冠狀動脈疾病的有效藥物和選擇。地爾硫對冠狀動脈微血管病變、冠狀動脈痙攣以及再灌注以后無復流和慢血流的特定人群有一定作用。

5.3 預防心肌梗死，改善預后

5.3.1 阿司匹林：阿司匹林能抑制環氧化酶和阻滯血栓烷A2（TXA2）的合成，從而抗血小板聚集。患者若無用藥禁忌證都應服用阿司匹林。服用阿司匹林能降低慢性穩定型心絞痛患者發生心肌梗死、腦卒中或心因性死亡的風險。史爾蘭等人[17]通過計算機檢索在CNKI、PubMed、CBM和VIP收錄的單獨使用阿司匹林與活血化瘀藥聯合阿司匹林治療冠心病臨床療效對比的文獻進行Meta分析，結果顯示活血化瘀藥和阿司匹林聯用要高于單獨使用阿司匹林治療冠心病的臨床療效。

5.3.2 氯吡格雷：氯吡格雷是P2Y12受體拮抗劑，為無活性前體藥物，通過肝臟活化后，選擇性不可逆的抑制血小板二磷酸腺苷受體，阻斷二磷酸腺苷依賴激活的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物，從而能抑制血小板激活和聚集。曹蘇巖[18]將44例冠心病心絞痛患者隨機分組，分為阿司匹林治療的22例對照組和阿司匹林聯合氯吡格雷治療的22例觀察組，結果為觀察組血清hs-CRP、TNF及IL-6水平及總有效率均優于對照組，表明阿司匹林聯合氯吡格雷治療冠心病心絞痛患者，能有效改善患者的血清hs-CRP、IL-6及TNF水平，具有良好的療效。陳奕虎[19]研究發現氯吡格雷聯合阿司匹林治療老年冠心病心絞痛患者，不僅可有效降低 IL-6、TNF-α 及hs-CRP等炎性因子水平，而且可減少炎性反應，并能增強心功能，臨床效果要高于單獨使用阿司匹林，值得臨床推廣。

5.3.3 替格瑞洛：替格瑞洛為是可逆性性的二磷酸腺苷受體拮抗劑，無需肝臟活化，直接抑制二磷酸腺苷誘導的血小板活化。替格瑞洛較氯吡格雷起效更快，而且抗血小板作用強并可逆。王繼紅[20]將94例冠心病心絞痛患者隨機分為予以阿司匹林治療的對照組和在對照組基礎上予以替格瑞洛治療的觀察組，臨床觀察結束后，觀察組總有效率、心電圖總有效率均比對照組高，觀察組治療后心絞痛發作持續時間較對照組短，發作頻率也較對照組低，表明替格瑞洛聯合阿司匹林治療冠心病心絞痛，療效顯著，可減輕心絞痛癥狀，且不會提高不良反應發生率，具有較高的安全性。姚朝陽[21]也證實了替格瑞洛聯合阿司匹林聯合治療能有效減少心絞痛次數，不良反應率低，更具有安全性。

5.3.4 他汀類藥物：2015年《ASCVD患者逆轉斑塊他汀治療專家共識》[22]指出他汀治療后可顯著降低LDL-C到1.4-2.1mmol/L,可使冠脈斑塊體積保持穩定；若同時升高載脂蛋白A-1到1.35-1.5g/L和HDL-C到1.2-1.4mmol/L，則可以觀察到冠脈斑塊的逆轉。為達到更好的降脂效果，在他汀類藥物治療基礎上，可加用膽固醇吸收抑制劑依折麥布（Ezetimibe）10mg/d。高甘油三酯血癥或低高密度脂蛋白血癥的高危患者可考慮聯用降低LDL-C的藥物和一種貝特類藥物（非諾貝特）或煙酸類藥物。

5.3.5 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）：ACEI是抑制血管緊張素轉化酶活性的化合物。血管緊張素轉化酶催化血管緊張素Ⅰ生成血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），后者是強烈的血管收縮劑和腎上腺皮質類醛固酮釋放的激活劑。ARB選擇性阻斷血管緊張素受體1（AT1），阻斷了AngⅡ收縮血管、升高血壓、促進醛固酮分泌、水鈉潴留、交感神經興奮等作用。ACEI和ARB還具有心腎保護作用，可減少各類心血管事件的發生。陳功尚[23]研究發現在冠心病的臨床治療中，運用血管緊張素轉化酶抑制劑，可以改善心功能，阻止動脈粥樣硬化進展，使治療效果提高，有助于改善患者預后。《血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑在冠心病患者中的臨床應用建議(2018)》[24]指出合并LVEF≤40%、心力衰竭、高血壓病、糖尿病和慢性腎病的穩定性冠心病患者，屬于高危穩定性冠心病患者，需要盡早接受ARB治療，并堅持長期、甚至終身治療，可以保護內皮和穩定斑塊，預防心血管病不良事件的發生。

6 結語

在社會經濟迅猛發展的時代，隨著“新危險因素”的增加，非阻塞性冠狀動脈心絞痛的發病率正逐年增多，也日趨年輕化。更加深入地認識和研究非阻塞性冠狀動脈心絞痛將有助于本病的預防與治療，將更加有助于提高非阻塞性冠狀動脈心絞痛患者的生活質量，降低心血管不良事件的風險，進一步減輕家庭與全社會的負擔。