烏司他丁聯合持續血液凈化治療ARDS患者的效果及對血清炎性細胞水平、氧化應激狀態和血管內皮通透性指標的影響

張乃 章永南 曾鵬 龔韜 陶璐 張靜智

【摘要】 目的：探討烏司他丁聯合持續血液凈化治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的效果及對血清炎性細胞水平、氧化應激狀態和血管內皮通透性的影響。方法：選取2016年9月-2018年8月于本院治療的84例ARDS患者，采用隨機數字表法分成對照組與觀察組，各42例。對照組在常規綜合治療的基礎上采用持續血液凈化治療，觀察組在對照組基礎上給予烏司他丁。比較兩組治療前后血清炎性細胞水平、氧化應激狀態和血管內皮通透性相關指標。結果：治療后，觀察組腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β、單胺氧化酶（MAO）及血管外肺水指數（EVLWI）均低于對照組（P<0.05），而谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）與氧合指數（PaO2/FiO2）均明顯高于對照組（P<0.05）。結論：烏司他丁聯合持續血液凈化能顯著降低ARDS患者的血清炎性細胞水平，改善血管內皮通透性，維持機體氧化和抗氧化的平衡穩態。

【關鍵詞】 烏司他丁 持續血液凈化 ARDS 炎性細胞 氧化應激 血管內皮通透性

[Abstract] Objective： To investigate the effects of Ulinastatin combined with continuous blood purification on patients with acute respiratory distress syndrome （ARDS） and its effects of serum inflammatory cell levels， oxidative stress and vascular endothelial permeability. Method： A total of 84 ARDS patients treated in our hospital from September 2016 to August 2018 were selected and divided into control group and observation group by random number table method， 42 cases in each group. The control group was treated with continuous blood purification on the basis of routine comprehensive treatment， while the observation group was treated with Ulinastatin on the basis of the control group. Serum inflammatory cell levels， oxidative stress and vascular endothelial permeability were compared before and after treatment between the two groups. Result： After treatment， tumor necrosis factor （TNF）-α， interleukin （IL）-1β， monoamine oxidase （MAO） and extravascular lung water index （EVLWI） in the observation group were lower than those in the control group （P<0.05）. While glutathione peroxidase （GSH-Px） and oxygenation index （PaO2/FiO2） were significantly higher than those in the control group （P<0.05）. Conclusion： Ulinastatin combined with continuous blood purification can reduce the level of serum inflammatory cells in ARDS patients， improve vascular endothelial permeability， maintain the balance between oxidation and antioxidant homeostasis.

[Key words] Ulinastatin Continuous blood purification ARDS Inflammatory cells Oxidative stress Vascular endothelial permeability

First-authors address： Jiangxi Provincial Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanchang 330003， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.32.018

急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是指嚴重感染、創傷等肺內外疾病或病變導致肺表面活性物質合成異常，進而出現頑固性低氧血癥伴進行性呼吸困難等主要臨床特征，是一種常見的綜合急危重癥[1]。ARDS發病周期短，進展快，病死率高達50%[2]。目前，趨向認為ARDS的發病機制是因多種炎癥細胞的遷移與聚集，以及其炎性介質和細胞因子的釋放，導致肺泡毛細血管通透性增高[3-4]。持續血液凈化（CBP）一種通過體外循環將機體內多余水及溶質緩慢、持續地清除來支持腎臟功能的技術，可清除炎性介質，糾正酸堿紊亂[5]。烏司他丁是一種具有強效抗內毒素、抑制炎癥介質釋放的保護肺組織損傷藥物，有研究發現其輔助治療ARDS可增強療效[6]。本研究采用烏司他丁聯合CBP治療ARDS，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年9月-2018年8月本院收治的84例ARDS患者。納入標準：（1）符合2012年柏林歐洲重癥醫學學會修改的ARDS診斷標準，經臨床、影像學及病理檢查確診[7];（2）起病時間≤24 h;（3）入組前6個月內半年內無肺炎史、手術史。排除標準：（1）年齡<18歲;（2）妊娠期及哺乳期婦女;（3）對治療藥物過敏;（4）合并腫瘤、嚴重臟器疾病;（5）合并肺或心臟基礎性疾病。采用隨機數字表法分成對照組與研究組，各42例。所有患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書，本研究已經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法 兩組均進行常規治療，包括治療原發疾病、使用機械通氣維持呼吸，積極糾正低氧血癥、積極給予合并嚴重感染者激素抗感染治療、積極給予液體復蘇循環支持以及必要的營養支持等。對照組在常規治療基礎上給予CBP治療：采用Seldinger技術經股靜脈穿刺插管，留置雙腔管，建立體外循環[8-9]。調整置換液電解質濃度，主要治療參數：置換液流速為1.5 L/h，血流速度為150～200 mL/min。血管通路采用低分子肝素鈉注射液（生產廠家：吉林華康藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H20010233，規格：0.5 mL∶5 000單位）進行抗凝。初次連續治療24 h，待病情穩定后改為12 h/d，連續治療1周。觀察組在對照組基礎上，加用烏司他丁（生產廠家：常山生化藥業有限公司，批準文號：國藥準字H19990131，規格：5萬單位）20萬單位加0.9%氯化鈉溶液40 mL，微泵靜脈注射1 h，3次/d，連續治療1周。

1.3 觀察指標與判定標準 （1）血清炎性細胞水平。觀察比較兩組治療前后的腫瘤壞死因子（TNF）-α、白細胞介素（IL）-1β水平。（2）氧化應激狀態。觀察比較兩組治療前后的谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、單胺氧化酶（MAO）含量。分別于治療前后抽取兩組空腹肘靜脈血約4 mL，抗凝、離心后取血清，凍存于-80 ℃冰箱備用。由同一專業技術人員采用酶聯免疫吸附試驗（ELISA）嚴格按照試劑盒說明書檢測TNF-α、IL-1β、GSH-Px及MAO水平，試劑盒由美國R&D公司提供。（3）血管內皮通透性指標。觀察比較兩組治療前后的血管外肺水指數（EVLWI）及氧合指數（PaO2/FiO2）變化情況。檢測方法：將PiCCO導管置入左股動脈，連接壓力換能器和PiCCO監測模塊，自右頸內靜脈導管連接的溫度探頭處快速（<5 s）注入0～4 ℃的0.9%氯化鈉溶液15 mL，檢測EVLWI;通過股動脈導管采集治療前后動脈血，采用血氣分析儀行血氣分析，檢測動脈血氧分壓（PaO2），并計算PaO2/FiO2[10]。

1.4 統計學處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 對照組男22例，女20例;年齡26～71歲，平均（45.66±4.37）歲。觀察組男23例，女19例;年齡27～70歲，平均（46.01±4.42）歲。兩組一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組血清炎性細胞水平比較 治療前，兩組TNF-α與IL-1β比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組TNF-α與IL-1β均低于治療前，且觀察組TNF-α與IL-1β均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組氧化應激狀態比較 治療前，兩組GSH-Px與MAO比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組MAO水平均低于治療前，且觀察組MAO低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組GSH-Px均高于治療前，且觀察組GSH-Px高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組血管內皮通透性指標比較 治療前，兩組EVLWI、PaO2/FiO2比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。治療后，兩組EVLWI水平均低于治療前，且觀察組EVLWI水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）;兩組PaO2/FiO2均高于治療前，且觀察組PaO2/FiO2明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

臨床研究表明，肺組織炎癥反應、血流動力學及機體氧化與抗氧化平衡異常存在密切關系，三者間相互作用并相互影響ARDS的發病及發展[11-13]。而且，細胞因子介導的炎癥反應在ARDS的發展中起著關鍵作用[14]。TNF-α是炎癥反應的啟動因子，可作為ARDS的血清物質，當機體發生嚴重感染或創傷時，會釋放出內毒素以及內源性物質包括IL-1β等炎性細胞因子[15]。烏司他丁是一種能抑制蛋白水解酶活性的糖蛋白，具有一定光譜性和強大的抗炎作用[16]。而CBP將的血液引出體外后，通過血液凈化裝置排出患者本身血液中的致病物質，包括大量的炎性介質，進而恢復機體免疫，增強抵抗力，改善心肺功能，重建健康的生態環境[17]。本研究結果顯示，治療后，兩組TNF-α與IL-1β均低于治療前，且觀察組TNF-α與IL-1β均明顯低于對照組（P<0.05）。表明烏司他丁與CBP聯合應用治療ARDS具有協同抗炎效應，可以有效改善機體免疫功能，維護體內環境。

當肺受到致病因素侵襲時，機體抗氧化應激能力的下降，大量氧自由基的釋放導致肺臟局部強烈的氧化應激反應，與血管內皮損傷及炎癥反應相輔相成，最終演變為ARDS[18]。GSH-Px是機體一種重要的抗氧化酶和自由基清除劑，能有效清除脂質過氧化物，減少氧自由基對細胞誘導的損傷。MAO是廣泛分布于人體的組織器官的一種正常酶類，具有催化氧自由基產生反應的作用。烏司他丁可抑制中性粒細胞及彈力蛋白酶的活性，加快自由基的清除，降低肺功能損傷。CBP可通過排出ARDS患者肺血管內大量水分，提高血液攜氧能力和改善血流變學指標，進而改善氧合狀況和組織供氧，同時，通過體外循環降低體溫，改善機體代謝平衡。結果顯示，觀察組MAO水平低于對照組，而GSH-Px水平高于對照組（P<0.05），提示烏司他丁聯合CBP治療ARDS有利于緩解氧化應激，避免形成進一步損傷，有利于緩解病情程度，促進患者的恢復。

大量的炎性因子引發肺血管內皮、肺泡上皮損傷、肺血管通透性增加及肺泡表面活性物質減少甚至消失，肺泡、肺間質滲出物增多，引起EVLW增加，最終形成肺水腫，引發頑固性低氧血癥等呼吸循環系統病變及水電解質、酸堿紊亂等[19-21]。

PaO2/FiO2能反映機體氧合狀態，有效提示機體是否缺氧。CBP通過持續、及時地清除溶質，糾正電解質紊亂，減少水腫，改善組織氧供及血流動力，提高治療ARDS的療效。烏司他丁則通過不同程度地改善肺微循環及組織缺血再灌注，減輕體外循環術后肺充血、水腫和滲出程度，改善肺的氧合指數和肺順應性，有效地保護肺及肺外器官功能。結果顯示，治療后，觀察組EVLWI水平明顯低于對照組，而PaO2/FiO2明顯高于對照組（P<0.05），表明烏司他丁聯合CBP治療能有效改善體液循環，促進血流動力學的穩定，恢復血細胞滋養功能，加快皮損修復進程。

綜上所述，烏司他丁聯合CBP能顯著降低ARDS患者的血清炎性細胞水平，減輕炎性損傷，改善血管內皮通透性，維持機體氧化和抗氧化的平衡穩態，改善肺功能，最終提高臨床療效，值得臨床推廣應用。

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（收稿日期：2019-08-26） （本文編輯：田婧）