阿加曲班與低分子肝素鈉治療急性腦梗死的臨床研究

姜婧 劉紅權 房銘銘

【摘要】 目的：分析阿加曲班和低分子肝素鈉治療急性腦梗死的臨床療效和安全性。方法：選取本院收治的急性腦梗死患者119例為研究對象。按照治療方法不同分為阿加曲班組（n=67）和低分子肝素鈉組（n=52）。兩組均予以常規治療，在此基礎上，阿加曲班組予以阿加曲班注射液治療，低分子肝素鈉組予以依諾肝素鈉注射液治療。比較兩組及不同梗死部位患者的神經功能缺損（NIHSS評分）及生活能力（mRS評分），比較兩組臨床療效及安全性。結果：治療第3天，阿加曲班組NIHSS評分低于治療前（P<0.05），但低分子肝素鈉組NIHSS評分與治療前、阿加曲班組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療第7、14天，兩組NIHSS評分均低于治療前，且阿加曲班組NIHSS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療第14天，阿加曲班組mRS評分明顯低于低分子肝素鈉組（P<0.05）。阿加曲班組臨床總有效率明顯高于低分子肝素鈉組（P<0.05）。兩組分別治療前循環和后循環梗死，治療第7、14天，阿加曲班組NIHSS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療第14天，阿加曲班組mRS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學意義（P<0.05）。阿加曲班組不良事件發生率為0，低于低分子肝素鈉組的3.85%，但差異無統計學意義（P>0.05）。結論：阿加曲班治療急性腦梗死的療效比低分子肝素鈉更好，且對前、后循環梗死的治療效果均較好。

【關鍵詞】 急性腦梗死 阿加曲班 低分子肝素鈉

[Abstract] Objective： To analyze the clinical efficacy and safety of Argatroban and Low Molecular Weight Heparin Soudium in the treatment of acute cerebral infarction. Method： A total of 119 patients with acute cerebral infarction in our hospital were selected. According to the different treatment methods， the patients were divided into Argatroban group （n=67） and Low Molecular Weight Heparin Soudium group （n=52）. Both groups were given routine treatment， on this basis， Argatroban group was treated with Argatroban Injection， Low Molecular Weight Heparin Soudium group was treated with Enoxaparin Sodium Injection. Neurological deficit （NIHSS） and life ability （mRS） were compared between the two groups and patients with different infarct sites， the clinical efficacy and safety of the two groups were compared. Result： On the third day of treatment， the NIHSS score of Argatroban group was lower than that of before treatment （P<0.05）， but the NIHSS scores of Low Molecular Weight Heparin Soudium group were compared with those before treatment and Argatroban group， the differences were not statistically significant （P>0.05）. On the 7th and 14th day of treatment， the NIHSS scores of the two groups were lower than those before treatment， and the NIHSS scores of the Argatroban group were lower than those of the Low Molecular Weight Heparin Soudium group， the differences were statistically significant （P<0.05）. On the 14th day of treatment， the mRS score of Argatroban group was significantly lower than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group （P<0.05）. The total clinical effective rate of Argatroban group was significantly higher than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group （P<0.05）. In treatment of both anterior and posterior circulation infarction， NIHSS scores of Argatroban group were lower than those of Low Molecular Weight Heparin Soudium group on the 7th and 14th day of treatment， and the mRS score of Argatroban group was lower than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group on the 14th day of treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse events in Argatroban group was 0， lower than 3.85% in Low Molecular Weight Heparin Soudium group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Agatroban is better than Low Molecular Weight Heparin Soudium in the treatment of acute cerebral infarction， and better in the treatment of anterior and posterior circulation infarction.

[Key words] Acute cerebral infarction Argatroban Low Molecular Weight Heparin Soudium

First-authors address： Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine （Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine）， Nanjing 210028， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.002

急性腦梗死是神經內科的常見病、多發病，具有發病率高、患病率高、致殘率高和死亡率高等特點。急性腦梗死發病后約有1/3的患者會出現病情加重，甚至發展為進展性腦梗死，致死、致殘率均明顯升高。卒中進展的原因包括血栓的延長或再形成、大血管狹窄或側枝血管阻塞、腦水腫、再灌注損傷、出血轉化等[1]，其中血栓的延長或再形成是腦卒中進展的重要發病機制，可導致缺血半暗帶和梗死面積進一步擴大，神經功能缺損癥狀加重。抗凝治療可以防止血栓繼續延長、預防卒中復發、防止遠端小血管繼發形成血栓，改善側枝微循環[2]。已有諸多研究證實阿加曲班治療急性腦梗死的臨床療效，但這些研究中設立的對照組大多數是抗血小板藥物，如阿司匹林、氯吡格雷、降纖酶、奧扎格雷等，而阿加曲班與其他抗凝劑做對照的研究較少。低分子肝素鈉和阿加曲班都是臨床上常用的抗凝劑，本研究旨在比較兩者治療急性腦梗死的療效和安全性。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2018年12月本院收治的急性腦梗死患者119例為研究對象。（1）納入標準：符合腦梗死的診斷標準[3]，且經MRI或CT證實;首次發病或過去發病但未遺留明顯后遺癥;未接受溶栓和血管內治療;發病時間在3 d內;NIHSS評分2～15分。（2）排除標準：短暫性腦缺血發作（TIA）;腦出血、蛛網膜下腔出血、出血性腦梗死、腦腫瘤;心源性栓塞、大面積腦梗死或有嚴重意識障礙的腦卒中患者;合并嚴重心、肺、肝、腎功能不全;凝血功能異常、血小板減少或有出血傾向者;近期有大手術或出血者。按照治療方法不同分為阿加曲班組（n=67）和低分子肝素鈉組（n=52）。本研究經醫院倫理委員會批準，患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 方法 （1）阿加曲班組：治療第1、2天給予阿加曲班注射液（生產廠家：天津藥物研究院藥業有限責任公司，批準文號：國藥準字H20050918）60 mg，1次/d，24 h持續靜脈泵入，第3～7天予以阿加曲班注射液10 mg，2次/d，3 h靜滴完。（2）低分子肝素鈉組：給予依諾肝素鈉注射液（生產廠家：賽諾菲-安萬特公司，注冊證號：H20150079）0.4 mL皮下注射，每12小時1次，共7 d。兩組均予以穩定斑塊、清除自由基、營養神經、改善微循環、控制血壓、血糖等基礎治療，療程結束后均予以抗血小板藥物治療。

1.3 觀察指標及判定標準 （1）比較兩組及不同梗死部位患者的神經功能缺損及生活能力：患者分別于治療前和治療第3、7、14天采用美國國立衛生院神經功能缺損評分（NIHSS）對患者神經功能缺損進行評價，采用改良Rankin評分量表（mRS）對患者生活能力進行評價，其中NIHSS評分總分0～42分，分數越高，神經功能缺損越嚴重;mRS評分總分0～5分，分數越高，生活能力越差。（2）比較兩組臨床療效，根據NIHSS評分標準判斷療效，基本痊愈：NIHSS減少>90%;顯著有效：NIHSS減少46%～90%;有效：NIHSS減少17%～45%;無變化：NIHSS減少17%以下;惡化：NIHSS增加18%以上。總有效=基本痊愈+顯著有效+有效。（3）比較兩組安全性，觀察并記錄患者有無皮膚黏膜瘀點瘀斑、血尿、黑便、癥狀性腦出血等不良事件發生。

1.4 統計學處理 使用SPSS 25.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組入組時年齡、性別、有無高血壓、有無糖尿病、梗死部位資料比較，差異均無統計性意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組NIHSS、mRS評分比較 治療前，兩組NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P>0.05）;治療第3天，阿加曲班組NIHSS評分低于治療前（P<0.05），但低分子肝素鈉組NIHSS評分與治療前、阿加曲班組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療第7、14天，兩組NIHSS評分均低于治療前，且阿加曲班組NIHSS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療第14天，阿加曲班組mRS評分明顯低于低分子肝素鈉組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組臨床療效比較 治療第14天，阿加曲班組臨床總有效率明顯高于低分子肝素鈉組，差異有統計學意義（字2=8.52，P=0.00），見表3。

2.4 兩組不同梗死部位NIHSS、mRS評分比較 兩組分別治療前循環和后循環梗死，治療前、治療第3天，兩組NIHSS評分比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療第7、14天，阿加曲班組NIHSS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學差異（P<0.05）;治療第14天，阿加曲班組mRS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表4、5。

2.5 兩組安全性比較 低分子肝素鈉組出現1例右臂皮膚瘀斑、1例左臂皮下血腫，不良事件發生率為3.85%，阿加曲班組未見癥狀性出血，兩組不良事件發生率比較，差異無統計學意義（字2=2.62，P=0.11）。

3 討論

低分子肝素是由普通肝素酶解或化學降解的方法得到的片段，相對分子量4 000～6 500 Da，通過與抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）結合抑制凝血因子Ⅹa、Ⅱa發揮抗凝作用。與普通肝素相比，低分子肝素具有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱ比（1.5～4.0︰1.0），從而有更強的抗血栓效果，較弱的抗凝血效果，大大降低了出血的風險[4]，具有半衰期長、生物利用度高、作用持久、皮下注射吸收好、給藥方便、出血風險小、不需監測等優點。阿加曲班是一種新型的直接凝血酶抑制劑，分子量527 Da，它可以選擇性的與凝血酶的催化位點可逆性地結合，直接滅活凝血酶活性，具有起效快、作用時間短、出血風險小、無免疫原性等優點[5]。不同于肝素等抗凝劑的是，阿加曲班具有高度的選擇性，不會對絲氨酸蛋白酶產生影響，同時不需要抗凝血酶作為輔助因子[5]，可以直接發揮抗凝作用，較低分子肝素更直接。

在血栓形成的過程中，被網羅在纖維蛋白血栓中的凝血酶仍具有生理活性，在血栓溶解過程中會有大量的凝血酶被釋放出來，是溶栓后高凝狀態、血栓再形成及發生再閉塞的機制之一[6]。肝素由于分子量大，僅對血液循環中的凝血酶有拮抗作用，而對結合態凝血酶束手無策，很難發揮局部抗凝作用。阿加曲班由于分子量小，可以通過纖維蛋白柵欄進入血栓內部滅活與纖維蛋白結合的凝血酶，起到溶解血栓的作用，減少缺血半暗帶微血栓的形成[5]，縮小缺血半暗帶，不但可以應用于急性血栓，對陳舊血栓也能發揮作用，抗栓作用可能強于低分子肝素。阿加曲班可深入到血栓內部抗凝這一特性，理論上可以解決傳統抗凝劑的局限。阿加曲班還可以抑制凝血酶誘導的血小板激活，阻斷活化的血小板釋放纖溶抑制物，其抗血小板激活的作用也要優于低分子肝素[5]。

本研究比較阿加曲班和低分子肝素鈉治療急性腦梗死的療效，結果顯示阿加曲班和低分子肝素鈉組均能降低急性腦梗死患者NIHSS評分、mRS評分，改善神經功能缺損，療效肯定。治療第3天，阿加曲班組NIHSS評分低于治療前（P<0.05），但低分子肝素鈉組NIHSS評分與治療前、阿加曲班組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）;治療第7、14天，兩組NIHSS評分均低于治療前，且阿加曲班組NIHSS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學意義（P<0.05）;治療第14天，阿加曲班組mRS評分明顯低于低分子肝素鈉組（P<0.05）。提示阿加曲班組患者NIHSS評分在治療第3天即開始下降，第7、14天下降更為明顯，而低分子肝素鈉組在第7天才開始下降，表明阿加曲班改善神經功能缺損起效更快。阿加曲班組臨床總有效率明顯高于低分子肝素鈉組（P<0.05），表明阿加曲班改善神經功能缺損效果顯著、作用持久，能明顯提高患者日常生活能力，減少殘疾。Froio等[7]進行了更大樣本量的薈萃分析，共納入了14個臨床試驗，結果顯示，阿加曲班是治療大動脈缺血性卒中唯一具有顯著陽性結果的抗凝藥物，但沒有證據支持低分子肝素會獲益。本研究進一步對阿加曲班和低分子肝素鈉分別治療急性腦梗死亞型的療效進行分析，結果顯示，兩組分別治療前循環和后循環梗死，治療第7、14天，阿加曲班組NIHSS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學差異（P<0.05）;治療第14天，阿加曲班組mRS評分均低于低分子肝素鈉組，差異均有統計學意義（P<0.05）。提示阿加曲班組改善前、后循環梗死患者的NIHSS評分、mRS評分均優于低分子肝素鈉組，即阿加曲班對前、后循環梗死效果均佳。顧健等[8]也發現阿加曲班治療前、后循環梗死療效之間無明顯差異。馮湧等[9]的研究結果表明阿加曲班對前循環、后循環、腔隙性進展性腦卒中均能取得顯著療效，尤其是針對前循環缺血性腦卒中患者顯效快、效果更顯著。

腦卒中后抗凝治療雖然有效，但一直存在諸多爭議，比如開始時間、卒中類型、理想的抗凝劑量、是否應用新型抗凝藥物等，主要是顧慮其出血風險。越來越多的研究顯示阿加曲班具有良好的安全性，阿加曲班半衰期短，40～50 min，起效快，劑量與活化部分凝血活酶時間（APTT）升高水平呈正相關，APTT一般在停藥2～4 h即可恢復正常水平，故臨床上可以通過APTT監測其抗凝效果，具有較好的量效關系，效果和安全性可以預測[10]。研究發現，阿加曲班不引起出血時間延長，不影響血小板的功能和數量[11]。而且阿加曲班通過肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，不受年齡、腎功能影響，腎功能不全者無須調整劑量，具有良好的劑量耐受性。阿加曲班聯合阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板藥物也未見癥狀性出血[12-13]，這些研究結果均提示阿加曲班在相對寬的抗栓濃度范圍或劑量范圍內具有良好的安全性。而低分子肝素皮下注射，半衰期長，治療后各項凝血指標恢復相對緩慢，凝血時間不易控制。低分子肝素還會干擾血小板功能，導致肝素誘導的血小板減少癥（HIT）的發生，而阿加曲班是治療HIT替代治療方案[14-16]。本研究中阿加曲班組不良事件發生率為0，低于低分子肝素鈉組的3.85%，但差異無統計學意義（P>0.05）。可能與研究樣本量較小、研究時間較短有關。

綜上所述，阿加曲班治療急性腦梗死的療效比低分子肝素更好，且對前、后循環梗死的治療效果均較好。但本研究研究樣本量較小，研究時間短，遠期療效未能跟蹤，而且入選的患者NIHSS評分2～15分，卒中程度為輕-中度，對于大面積腦梗死、大動脈狹窄、閉塞性腦梗死等NIHSS評分更高的重癥腦卒中患者，阿加曲班的療效和安全性還需要進一步研究以期獲得更為科學可靠的依據。

參考文獻

[1] Huang Z X，Wang Q Z，Dai Y Y，et al.Early neurological deterioration in acute ischemic stroke：A propensity score analysis[J].J Chin Med Assoc，2018，81（10）：865-870.