早期與延遲他汀治療對急性缺血性卒中患者血清超敏C-反應蛋白及預后的影響

姚 濤 倪明珠 余 峰 群 森 王文靜 許 璐 湯其強

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke,AIS)也稱急性腦梗死，是最常見的卒中類型，不僅可引起患者軀體殘疾和認知障礙，且病死率較高。AIS發病前，他汀類藥物的預治療可減輕患者遺留殘疾[1]，急性期他汀治療與患者生存率和預后的改善具有相關性[2]。另有研究[3]報道，與無他汀治療組相比，他汀治療組AIS患者發病后第7天和第90天神經功能障礙可顯著改善。關于他汀類藥物治療在AIS開始的時間是否會影響臨床預后，尚未見報道。腦缺血急性期炎性標記物超敏C-反應蛋白(hyper sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)水平顯著升高，且與患者臨床轉歸不良和死亡率增加密切相關[4]。臨床研究[5-7]表明，他汀類藥物可降低腦梗死急性期的hs-CRP水平，改善神經功能缺損。本研究選擇AIS患者為研究對象，探討早期與延遲他汀治療對AIS患者血清hs-CRP水平及預后的影響，為臨床診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除 納入標準：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]提出的AIS診斷標準；②年齡≥20歲者；③既往有高脂血癥史或入院時血清低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C) ≥2.6 mmol/ L者；④能服用口服藥物者；⑤AIS發病24 h內住院者；⑥經頭顱DWI成像確認為急性腦梗死者。排除標準：①診斷為短暫性腦缺血發作或心源性腦卒中者；②發病后接受手術或靜脈溶栓治療者；③他汀類藥物過敏者；④肝腎功能不全者；⑤正在服用環孢菌素或特拉潑維者 ；⑥孕婦；⑦近6個月內有急性冠脈綜合征史、心臟瓣膜病史、心房顫動史或心房血栓形成史者；⑧家族性高膽固醇血癥者；⑨合并有感染者；⑩發病前改良Rankin量表[9](modified Rankin Scale,mRS) ≥3分、美國國立衛生研究院卒中量表[10](National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS) ≥20分者。

1.2 一般資料 根據納入與排除標準，收集2016年10月至 2018年1月安徽省立醫院神經內科收治的AIS住院患者267例，采用隨機數字表法分為早期他汀治療組(n=134)與延遲他汀治療組(n=133)。兩組患者的年齡、性別、既往疾病史、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、阿爾伯塔卒中項目早期CT評分(Alberta stroke program early CT score, ASPECTS)等一般資料進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.3 研究方法

1.3.1 一般資料收集 應用自制的問卷調查表，詳細記錄所有受試者入院后基線資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、發病前他汀治療、既往疾病史(高血壓、糖尿病、高脂血癥、卒中)、體質指數、影像學評估、TOAST病因分型(分為大動脈粥樣硬化型、腔隙性腦梗死型、心源性栓死型、病因不明型，本研究排除心源性栓死型)。根據顱腦DWI成像結果，采用ASPECTS和后循環-ASPECTS評分對AIS患者腦缺血性病變范圍進行評估[11]。上述患者TOAST分型、ASPECTS及后循環-ASPECTS評分由2位主任醫師指導完成，其余資料由3位經過專業培訓的神經內科醫師共同完成。

1.3.2 他汀類藥物治療方法 早期他汀治療組患者在發病24 h內接受他汀治療，持續12周。延遲他汀治療組患者在發病第7天接受他汀治療，持續11周。本研究所用他汀類藥物為阿托伐他汀鈣片，口服，20 mg/d。其他藥物治療由臨床醫師根據上述指南制定。

1.3.3 生化指標檢測 采用全自動生化分析儀對血清總膽固醇、三酰甘油、HDL-C水平進行檢測；分別于發病24 h內、第7天、第90天應用膠乳增強免疫比濁法測定血清hs-CRP水平(試劑盒購自上海奧普生物醫藥有限公司)。

1.3.4 預后評估 評定患者入院和第7天NISHH評分，以兩者的差值(△NISHH)判斷急性期神經功能障礙的變化；以第90天mRS評分評價短期預后(mRS評分0～2分示預后良好；mRS評分3～ 5分示預后不良)；以發病第21天或出院時LDL-C水平與基線LDL-C水平的差值(△LDL-C)評價短期降脂效果。

2 結果

2.1 兩組患者血清hs-CRP水平比較 早期他汀治療組患者第7天血清hs-CRP水平較發病24 h內降低，差異有統計學意義(P<0.05)。延遲治療組患者第7天血清hs-CRP水平較發病24 h內差異無統計學意義 (P>0.05)。兩組患者第90天血清hs-CRP水平較發病24 h內和第7天均降低，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血清hs-CRP水平比較

2.2 兩組患者預后比較 兩組患者△NIHSS評分差異無統計學意義 (P>0.05)；早期他汀治療組預后良好患者的比例及△LDL-C均較延遲他汀治療組增高，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者預后比較

2.3 AIS患者預后不良影響因素的logistic回歸分析 將血清hs-CRP水平(24 h、第7天、第90天)、年齡、延期他汀治療(是=1，否=0)、高血壓(是=1，否=0)、糖尿病(是=1，否=0)作為自變量，AIS患者是否預后不良(是=1，否=0)作為因變量進行多元logistic回歸分析，變量的篩選選擇Enter法，結果顯示，延期他汀治療和第7天血清hs-CRP水平均為AIS預后不良的危險因素(P<0.05)。見表4。

表4 AIS預后不良影響因素的logistic回歸分析

3 討論

他汀類藥物作為缺血性卒中二級預防的基石，不僅可降低患者的發病率和復發率[12]，還可減少AIS復發或進展的風險[4]。研究[1-3]表明，在AIS患者住院期間，通過他汀類藥物干預可改善第90天神經功能缺損。此外，他汀類藥物治療的中斷或撤除與AIS患者病情惡化密切相關[2]。因此，他汀類藥物被認為具有潛在的神經保護作用。但目前關于AIS尚不確定何時開始應用他汀類藥物為宜，因此本研究通過對比早期與延遲治療對預后的影響，以期為改善AIS患者預后提供幫助。

本研究結果表明，早期和延遲他汀治療對發病第7天神經功能的影響無差異；早期他汀治療組第90天預后良好的比例高于延遲他汀治療組，差異有統計學意義 (P=0.040)。進一步行logistic回歸分析顯示，延遲他汀治療是AIS預后不良的獨立危險因素。這表明早期或延遲他汀治療對AIS早期神經功能的改善無明顯影響，但早期他汀類干預對AIS患者短期預后仍有益處，提示應當在AIS發病后盡早開始他汀類藥物治療，以減少卒中后殘疾。

他汀類藥物是3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑。研究[7]表明，他汀類藥物可能主要通過降低血脂，從而減輕了腦卒中的發病風險。此外，他汀類藥物還具有抑制炎癥、促血栓溶解、擴張血管、減少低密度脂蛋白氧化、促進血管再生等多重效應[13-14]。另外，他汀類藥物可在急性腦缺血時誘導血管生成、促進神經和突觸形成[13]。因此，他汀類藥物對AIS可能有神經修復及神經保護的作用。然而，本研究并沒有觀察到早期他汀治療對腦梗死急性期神經功能的保護作用。這可能由于AIS患者本身仍處于加重期，抵消了早期他汀類藥物的神經保護效應，隨著AIS的穩定，這種保護作用得到顯現，從而表現為發病第90 天預后的改善。

基于他汀類藥物的抗炎作用，研究[13-14]表明其也可降低AIS患者hs-CRP水平。hs-CRP是AIS誘發的主要急性期蛋白質，同時也是全身性炎癥反應的標記物[6]。眾多研究[4,15]表明，循環hs-CRP水平的增高與神經缺損的加重有關。Kitagawa等[16]研究發現，與基線hs-CRP水平相比，普伐他汀可顯著降低缺血性卒中發病后不同階段血清hs-CRP水平，并可減少卒中復發率。本研究結果顯示，早期他汀治療組第7天血清hs-CRP水平較發病24 h內水平明顯降低；進一步logistic回歸分析顯示，第7天血清hs-CRP水平的增高為AIS預后不良的危險因素。本研究結果與上述研究結果[13-16]具有較好的一致性，表明AIS早期應用他汀類藥物可抑制炎癥反應，降低AIS血清hs-CRP水平，進而對改善預后有一定幫助。

綜上所述，早期他汀類藥物的干預可降低AIS患者急性期血清hs-CRP水平，并改善患者預后。但由于本研究樣本量較少，且第7～90天隨訪間隙過大，以致未能觀察到他汀治療對整個病程中患者神經功能的影響。同時他汀類藥物的神經保護機制尚未完全闡明，因此，需要更多基礎試驗和全程隨訪臨床研究進一步探討。