2型糖尿病患者血清膽紅素水平與視網膜病變的關系

張夢媛 任 安 尹長森 李紅旗

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是最常見的糖尿病微血管并發癥之一，也是成人后天致盲的主要原因。糖尿病患者長期高血糖狀態可導致細胞內氧自由基(reactive oxygen species，ROS)生成增加，是DR發生發展的重要機制之一。研究[1]表明，膽紅素具有對抗氧化應激反應的作用，可能與糖尿病及其并發癥密切相關，但目前關于膽紅素與DR的研究報道相對較少。本研究通過對203例2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的臨床資料進行分析，探討DR與血清膽紅素之間的關系，為臨床診療提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2017年4月至2018年4月在安徽省立醫院住院的T2DM患者203例，其中，男性106例，女性97例，年齡38～75歲，平均(54.04±9.55)歲。所選患者診斷均符合1999年世界衛生組織T2DM的診斷標準。根據眼科醫生眼底檢查結果，將203例患者分為DR組(78例)與非糖尿病視網膜病變(non-diabetic retinopathy，NDR)組(125例)。排除標準：①伴糖尿病急性并發癥、血液系統疾病、惡性腫瘤、急性心腦血管病患者；②急性感染及其他處于應激狀態者；③肝功能異常者；④腎功能異常者(血肌酐>111 μmol/L)；⑤胰腺疾病及其他內分泌疾病患者。

1.2 方法 記錄患者的年齡、性別、糖尿病病程，測量身高、體質量和血壓，計算出體質指數(body mass index，BMI)。空腹10 h后清晨采血，測定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)、總膽紅素(total bilirubin，TB)、直接膽紅素(direct bilirubin，DB)、間接膽紅素(indirect bilirubin，IDB)、丙氨酸氨基轉移酶(alanine transaminase，ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(aspartate transaminase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、γ-谷氨酰轉肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)、白蛋白(albumin，ALB)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平。有1名固定眼科醫師進行眼底檢查，依照《2002年國際糖尿病視網膜病變分級標準》[2]進行診斷。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料比較 DR組患者的TB、DB和IDB水平低于NDR組，而病程、HbA1c、TC和LDL-C高于NDR組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組患者性別、年齡、BMI、ALT、AST、ALP、γ-GT 、ALB、TG、HDL-C、血壓的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 DR危險因素的logistic回歸分析 以DR為因變量(DR=1，NDR=0)，兩組臨床資料單因素分析中差異有統計學意義的病程、HbA1c、TB、DB、IDB、TC、LDL-C作為自變量，一次性納入方程(Enter法)，進行二元logistic回歸分析，結果顯示TB是DR的保護性因素，病程、LDL-C是DR的獨立危險因素(P<0.05)。見表2。

表2 DR危險因素的logistic回歸分析

3 討論

DR是T2DM常見且嚴重的微血管并發癥之一，其發病機制較為復雜。目前認為與氧化應激關系密切，糖尿病患者長期高血糖狀態可以導致ROS生成增加，視網膜內皮細胞、神經元和視網膜色素上皮細胞損傷和功能障礙，導致視網膜病變發生發展。同時，有研究[3]表明，炎癥也是DR進展的關鍵因素。

膽紅素是血紅蛋白及其他含血紅素蛋白在體內的代謝產物，具有抗氧化及抗炎作用[1,4]。近年來發現膽紅素對糖尿病及其并發癥存在一定程度的保護作用[5-7]。

目前，關于膽紅素與DR的研究報道相對較少。本研究結果顯示，DR組的血清TB、DB、IDB水平均低于NDR組，與Dave等[8]研究結果基本一致，與Karuppannasamy等[9]研究結果存在部分不一致。同時TB水平的降低與DR進展有關[9]，國內研究[10]結果也顯示增殖期DR患者血清TB水平明顯低于非增殖期DR患者。考慮機制可能為：糖尿病患者長期處于高血糖狀態，氧化應激反應增強，加速了DR的發生發展，膽紅素作為一種天然有效的抗氧化劑和細胞保護劑被大量消耗；糖尿病患者體內C-反應蛋白、血管細胞黏附分子等炎癥因子水平升高，可導致視網膜血管內皮功能障礙，導致視網膜病變的發生，膽紅素通過抑制腫瘤壞死因子-α誘導的血管細胞黏附分子水平上調發揮抗炎作用而被消耗；通過激活蛋白激酶B，升高的膽紅素可通過內源合成或外源生成保護糖尿病患者的內皮細胞功能[11]。Chung等[12]發現T2DM患者血清TB水平與病程存在顯著負相關，隨著病程的延長，糖尿病相關并發癥的風險顯著增加，本研究中也顯示DR組患者病程高于NDR組。

本研究logistic回歸分析顯示，病程、LDL-C是DR的獨立危險因素，TB是其保護性因素，而Karuppannasamy等[9]發現HbA1c也是DR的獨立危險因素。一方面可能與膽紅素具有抑制血紅蛋白的糖基化作用，改善胰島細胞功能、促進胰島素生成、增強胰島素敏感性和抗動脈粥樣硬化等機制有關，另一方面可能與血管內皮生長因子基因的某些基因型對DR的遺傳保護作用有關[13]。

本研究結果提示，膽紅素可能是DR的保護性因素，與視網膜病變的發生及發展相關。但由于本研究為橫斷面研究，例數偏少，且未對DR的不同發展程度進一步深入研究，對于膽紅素與DR之間的關系有待臨床繼續研究。