糖化血紅蛋白控制理想的2型糖尿病視網膜病變與血糖波動的關系

章 容 戴 武 葉 軍 曹永紅 劉 燕 汪運生 張蘇皖 匡 蕾 鄒玲玲

糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)是成年人失明的重要原因，已越來越引起關注，糖尿病患者如血糖控制不佳可出現視網膜血管內皮損害，眼底發生滲出、出血、機化、視網膜剝離等病變，嚴重者可發生失明，影響患者的生活質量[1-2]。糖化血紅蛋白(glycated hemoglobin，HbA1c)是反映2型糖尿病患者血糖長期控制情況的可靠標準之一，目前中國糖尿病防治指南推薦的理想控制目標成人為HbAlc<7.0%。但臨床卻常發現部分HbA1c達標的2型糖尿病患者仍會發生較為嚴重的微血管病變。本研究應用動態血糖監測(continuous glucose monitoring,CGM)對HbAlc控制理想的成人2型糖尿病患者進行評估，探討血糖波動是否對DR產生影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2014年5月至2018年1月在合肥市第二人民醫院內分泌科住院HbA1c<7.0%的168例成人2型糖尿病患者為研究對象，男性91例，女性77例。根據DR病變程度，將108例無DR的患者納為NDR組，60例DR患者納為DR組。兩組患者的性別、年齡、體質指數(body mass index,BMI)進行比較，差異無統計學意義(P>0.05)；DR組患者糖尿病病程、收縮壓、舒張壓均高于NDR組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 納入與排除 納入標準：符合1999年WHO糖尿病的2型糖尿病診斷標準且HbA1c<7.0%者。排除標準：①既往眼部外傷、手術病史者；②特殊類型糖尿病、妊娠糖尿病及1型糖尿病者；③嚴重糖尿病急性并發癥者；④嚴重的感染性疾病者；⑤心、肝、腎功能不全者。

1.3 方法

1.3.1 DR檢查 根據2014年中華醫學會糖尿病視網膜病變臨床診療指南[3]，由具有資質的眼科醫生使用日本TRC-50DX散瞳后進行眼底攝片。

1.3.2 動態血糖檢測 降糖方案穩定1周后，采用CGM (美國MmiMed公司)進行連續72 h葡萄糖水平監測，計算平均血糖(mean blood glucose,MBG)、血糖水平標準差(standard deviation of blood glucose,SDBG)、平均血糖波動幅度( mean amplitude glycemic excursions, MAGE)水平。參照《中華醫學會內分泌學分會糖尿病患者血糖波動管理專家共識》，MBG分為≥5.3 mmol/L、MBG<5.3 mmol/L ，MAGE分為≥3.9 mmol/L、<3.9 mmol/L[4]。

1.3.3 其他實驗室檢查 美國伯樂公司D-10全自動糖化血紅蛋白分析儀高壓液相色譜法檢測HbAlc水平；測量血壓、身高和體質量。

2 結果

2.1 血糖特征比較 兩組患者HbAlc、MBG行比較，差異無統計學意義(P>0.05)；DR組患者SDBG、MAGE均高于NDR組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者血糖特征比較

2.2 DR影響因素的單因素分析 單因素分析表明，病程≥10年、收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg、MBG≥5.3 mmol/L、MAGE≥3.9 mmol/L的DR發生率高于病程<10年、收縮壓<140 mmHg、舒張壓<90 mmHg、MBG<5.3 mmol/L、MAGE<3.9 mmol/L者，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 168例2型糖尿病患者DR影響因素的的單因素分析

2.3 DR影響因素的多因素分析 以單因素分析有差異的指標納入多因素分析，有無DR為因變量，以病程、收縮壓、舒張壓、MBG、MAGE為自變量進行二分類多因素logistic回歸分析，變量賦值見表4，自變量進入模型方法采用條件向前法。結果顯示病程≥10年、MAGE≥3.9 mmol/L是HbA1c<7.0%的2型糖尿病患者發生DR的危險因素(P<0.05)。見表5。

表4 logistic回歸分析變量賦值表

表5 DR影響因素的logistic回歸分析

3 討論

HbAlc可以反映最近8～12周平均血糖水平的指標，臨床上已作為評估長期血糖控制狀況的可靠標準，但其不能反映患者的血糖波動情況，不能確定低血糖風險，難以及時指導治療方案的調整。糖尿病患者隨著病程的延長，自身胰島功能逐漸衰竭，胰島素分泌減少，對血糖調節能力下降，且β細胞功能越差，血糖波動幅度越大。有研究[5]發現，HbAlc只能解釋部分糖尿病并發癥風險變化，以HbAlc作為血糖控制唯一指標并不能有效減少糖尿病患者血管并發癥的發生風險。目前已有越來越多的研究[6-7]表明血糖波動可能為獨立于HbAlc的糖尿病慢性并發癥的危險因素。為排除不同血糖和高血糖對DR發生的影響干擾，本研究就168例HbAlc<7.0%的2型糖尿病患者DR與血糖波動的關系進行了相關分析。

本研究受試者中，35.71%的患者伴有DR，流行病學研究[8]顯示，在糖尿病患者中，DR的患病率分別為35.4%，與本研究結果基本一致。本研究還發現在HbAlc、MBG整體水平控制相當情況下，其DR的發生風險與MAGE有著密切的關聯。logistic回歸分析顯示，病程、MAGE與2型糖尿病患者發生DR獨立正相關。表明病程越長，血糖波動越大，DR嚴重程度越高。糖尿病心血管并發癥防控研究(action to control cardiovasular risk in diabetes，ACCORD)證實強化血糖控制，可減少10年以上病程的2型糖尿病DR進展的風險[9]。英國前瞻性糖尿病研究(UK prospective diabetes study,UKPDS)[10]證實嚴格控制血壓可減少37%的微血管并發癥發生，但ACCORD研究未發現控制收縮壓在DR防控方面的差異[11]。UKPDS、ACCORD以及糖尿病和并發癥控制研究(diabetes control and complications trial，DCCT)研究都證實嚴格控制血糖、血壓并不能完全阻止DR的發生。DCCT研究[12-13]提示血糖波動與糖尿病腎病發生發展有一定的相關性，血糖波動可增加微量白蛋白尿的發生率。另有研究[14]顯示，MAGE是除了HbAlc外發生冠狀動脈狹窄的一項獨立危險因素。目前認為血糖波動對于糖尿病慢性并發癥的影響，甚至比持續高血糖更為嚴重，主要原因是反復的低血糖發生與短暫的餐后血糖高峰，可引起氧化應激、慢性炎癥、內皮損失和代謝記憶。其機制可能為血糖波動誘導活化細胞內氧化應激反應，啟動炎性因子基因轉錄，使內皮功能損失和紊亂，組織細胞抗氧化能力下降，激活凝血系統，黏附因子表達增加，發生血管炎癥和血栓形成。另外，血糖波動可引起血脂譜紊亂，糖脂毒性增強，可導致內皮功能的進一步惡化[15-16]。

總之，對于2型糖尿病患者，特別是病程長、年齡大、胰島功能差、低血糖風險高的患者，為減少DR患病率，除強調HbAlc、血壓達標以及定期進行眼底攝片檢查外，還應遵循個體化的原則，選擇合理的降糖方案，減少患者的血糖波動，以延緩DR病變進展。