翼管神經切斷術治療難治性變應性鼻炎的分子機制

吳烽芳 廖軍 蔡耿明 楊宏宏 林偉年

變應性鼻炎是耳鼻咽喉科的常見病、多發病，是I型變態反應在鼻腔黏膜的局部表現。

本文中所定義的難治性變應性鼻炎（intractable allergic rhinitis），是指我科在臨床治療中發現的一小部分患者，按照新版“變應性鼻炎診斷和治療指南”，經過嚴格、規范的環境控制、藥物治療、特異性免疫治療、健康教育等治療后仍無法控制鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流清水樣涕等癥狀[1]，我科將2012年5月—2018年6月診治的63例這類患者作為實驗對象，進行低溫等離子鼻內鏡下翼管神經切斷術，并檢測鼻腔呼出氣一氧化氮、血清嗜酸性粒細胞在治療前后的含量并進行統計。現報道如下，以期探討切斷翼管神經治療該疾病的分子機制。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年5月—2018年6月診治的63例難治性變應性鼻炎患者作為實驗組，進行低溫等離子鼻內鏡下翼管神經切斷術。其中男性48例，女性15例，年18～51歲，平均年齡為（36.7±3.8）歲。選取我院同時期診治的58例難治性變應性鼻炎患者作為對照組，進行藥物保守治療。其中男性39例，女性19例，年齡17～54歲，平均年齡為（36.1±3.5）歲。按隨機原則進行分組，兩組年齡、性別、身高、體質量、病史等方面差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

入選原則：參照新版“變應性鼻炎診斷和治療指南”，經過嚴格、規范的環境控制、鼻腔類固醇激素及口服藥物（包括抗組胺藥物、抗白三烯藥物等）、特異性免疫治療、健康教育等治療后仍無法控制鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流清水樣涕等癥狀，已嚴重影響生活工作者。

排除原則：（1）急性上呼吸道感染、急慢性鼻竇炎、支氣管炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、肺炎等氣道炎癥性疾病。（2）代謝性疾病，如糖尿病、甲狀腺功能亢進或低下、血液病、自身免疫病等。（3）排除其他系統性疾病，如心臟病、原發性高血壓等。（4）影響鼻腔的全身性疾病，如韋格納肉芽腫、惡性腫瘤等。（5）入選前1個月內使用全身性皮質類固醇激素、局部皮質類固醇、抗組胺藥、白三烯受體拮抗劑、鼻腔清洗和抗生素等。（6）可能會影響研究的手術治療，如鼻腔和鼻竇手術。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 實驗組全部采用以下方法：全麻氣管插管，1：1 000腎上腺素鹽水棉片收斂雙側鼻黏膜，切除中鼻甲后端1/3，低溫等離子刀在中鼻甲后端附著處上方0.5 cm處作弧形切口，下外側達后鼻孔上方0.5 cm，向外側分離黏骨膜，直到蝶腭孔后緣，繼續向外分離，找到前后走行的翼管。低溫等離子刀在翼管前口切斷翼管神經并清除翼管前方的軟組織，徹底暴露出骨性翼管前口，再次確認前后走行的翼管神經，切斷翼管內的神經和血管[1]。

對照組采用抗組胺藥和糖皮質激素治療1個月。

1.2.2 實驗指標 （1）總有效率：要求患者認真完成視覺模擬量表（VAS），記錄治療前、治療后3個月的癥狀積分，根據癥狀積分的改變，對療效進行判定，分為顯著改善、明顯改善、無效三個類別。總有效率=（顯著改善+明顯改善）/總樣本數×100%。其中，“顯著改善”指治療前后癥狀得分改善超過30%，“明顯改善”指治療前后癥狀得分改善在10%～30%，“無效”指治療前后癥狀得分無改善或者小于10%。

（2）鼻腔呼出氣一氧化氮（nitric oxide，NO）濃度測定：于治療前、治療后3個月分別進行檢測。患者在安靜狀態下進行，采用瑞典Aerocrine公司生產的呼出一氧化氮測定系統（型號：NIOX VERO）。嚴格按照產品說明書的檢測方法進行操作，受試者取坐位，將橄欖形鼻探測頭放置于一側前鼻孔，深吸氣后用口勻速呼氣，保持壓力在5～10 cmH2O，通過取樣管連續抽吸鼻腔氣體20～30 s，獲得至少3 s以上鼻腔NO高峰平臺期，每側鼻腔重復測量3次取平均值，記錄治療前、治療后3個月的數值。

（3）血清嗜酸粒細胞（eosinophil，EOS）檢測：采用ELISA流式細胞學技術進行檢測，記錄治療前、治療后3個月的數值。

1.3 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行實驗數據分析，計數資料采取χ2檢驗；定量資料采取（±s）表示，采取t檢驗。P＜0.05，差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床效果

實驗組63例手術后隨訪3個月，有44例鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流清水樣涕顯著改善，8例明顯改善，11例無效，總有效率達82.5%。對照組58例治療后隨訪3個月，有13例鼻塞、鼻癢、打噴嚏、流清水樣涕顯著改善，21例明顯改善，24例無效，總有效率達58.6%，見表1。

2.2 實驗結果

兩組治療前鼻腔呼出氣NO濃度差異無統計學意義，治療后鼻腔呼出氣NO濃度下降，差異存在統計學意義，見表2。

兩組治療前血清EOS水平差異無統計學意義，治療后血清EOS水平均下降，差異存在統計學意義，見表3。

3 討論

難治性變應性鼻炎是耳鼻喉科治療的難點、熱點之一。隨著鼻內鏡和低溫等離子技術的普及，高清視野暴露和極少量的出血，使翼管神經切斷術重新被臨床醫生關注。近年來，不少學者均在進行翼管神經切斷術治療變應性鼻炎的研究[2-5]。朱夢璐等[6]進行了Meta分析，指出鼻內鏡下翼管神經切斷術對中重度AR的療效相對于保守治療更佳。

回顧變應性鼻炎的發病機制，我們認為，既然最終效應部分是由于肥大細胞和嗜堿細胞脫顆粒引起組胺、5-羥色胺、肝素等介質分泌增加，導致癥狀發生[5]。因此，可否嘗試從“降低肥大細胞脫顆粒”這個環節著手，采用手術方式進行治療？眾所周知，翼管神經屬于混合神經，支配鼻腔和鼻竇3/4區域的血管收縮和腺體分泌，同時還發出部分纖維到淚腺和舌[1]。實驗組患者進行低溫等離子鼻內鏡下翼管神經切斷術后，82.5%的患者鼻癢、鼻塞、噴嚏、水樣分泌物等鼻部癥狀均得到不同程度改善。查閱國內外大量文獻[4]后發現：翼管神經受電刺激后可致肥大細胞脫顆粒增強。切斷翼管神經后，觀察術后3個月的黏膜標本，發現鼻腔腺體恢復正常，漿液腺數量減少，黏液腺重新出現，黏液層恢復，黏膜上皮固有層水腫減輕，上皮恢復假復層狀態，嗜酸性粒細胞消失，肥大細胞增加，脫顆粒過程減少，介質分泌減少，同時鼻腔分泌物及淚腺的分泌減少。因此，我們推測手術阻斷了I型變態反應的效應通路，降低了炎癥反應，嗜酸性粒細胞聚集減少，最終肥大細胞脫顆粒減少，介質釋放減少，癥狀得到控制。

Su WF等[7]（2014）曾明確指出干眼的恢復存在一定的必然性，即支配淚液分泌的神經分支繞過蝶腭神經節進行突觸換元，手術中切斷蝶腭神經節前的神經分支，不影響淚液的分泌，推測眼干可能與術后傷口腫脹有關。因此，術后出現干眼癥狀時，無需過分擔憂，我們給予上述5例患者使用增加淚液分泌的眼藥水，滴眼1個月后癥狀均好轉。

上呼吸道是產生NO的主要部位，其濃度較下呼吸道高至上百倍[8]。呼出氣一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide，FeNO）含量是反應上下氣道炎癥反應程度的指標[9]，是一種簡單、無創且能反復測量的客觀評估氣道炎癥的方法，加強對其臨床應用價值的研究，可進一步提高鼻部炎癥的診療水平。在炎癥情況下，局部NO合成增強，由iNOS催化產生的大量NO和NO促氧化反應的衍生物，不但通過促炎反應導致組織破壞，而且通過嗜酸性粒細胞聚集、促進血管充血以及增加鼻分泌物進而促進鼻黏膜炎癥反應，促進纖毛運動，發揮抑菌和抗病毒作用[10]。劉承耀等[10]證實，經糖皮質激素治療后鼻NO濃度下降，與對照組結果一致。我們認為，切斷翼管神經后，原本存在的鼻腔黏膜副交感神經功能優勢得以逆轉，乙酰膽堿及其對應的膽堿能受體的作用減弱，上皮水腫減輕，上皮功能部分恢復[11]。在絕大多數非AR患者中，外周血EOS含量正常，外周血嗜酸性細胞（EOS）增高有可能作為AR的有效輔助檢測指標[12]，因此，治療后EOS下降可以作為變態反應疾病療效判斷的客觀依據。

表1 兩組臨床效果比較

表2 兩組治療前后鼻腔呼出氣NO濃度（ppb）

表3 兩組治療前后血清EOS水平（L）

低溫等離子鼻內鏡下翼管神經切斷術短期內對癥狀控制具有較好的效果，是一種簡單可行的手術方式。由于隨訪例數及時間限制，遠期效果尚需進一步臨床驗證。變應性鼻炎發病機制復雜，仍需進一步研究。鼻腔呼出氣一氧化氮、血液嗜酸性粒細胞含量在治療后下降，且操作簡便，無副作用，可考慮作為臨床療效判斷的指標。