新輔助腹腔內聯合全身化療對胃癌晚期腹膜轉移的療效探討

段新星 淦錦 張開華 余雄 潘華

【摘要】 目的：探討新輔助腹腔內聯合全身化療（NIPS）對胃癌腹膜轉移患者的臨床有效性及安全性。方法：收集2017年1月-2018年1月經本科診治經病理證實為胃腺癌腹膜轉移的69例符合條件的晚期轉移性胃癌患者，以2︰1的比例隨機到IP組和SOX組。其中IP組46例，SOX組23例，比較兩組患者相關臨床指標。結果：與SOX組相比，IP組近期療效顯著（P=0.043）。兩組患者隨訪12個月的中位生存時間（9.14個月 vs 7.16個月）比較，差異有統計學意義（P=0.027）。兩組毒副反應比較，差異無統計學意義（P>0.05）。結論：新輔助腹腔內聯合全身化療（NIPS）安全、可行，近期療效顯著。

【關鍵詞】 替吉奧膠囊; 紫杉醇; 胃癌; 腹膜轉移; 臨床療效; 轉化治療

Efficacy of Neoadjuvant Intraperitoneal Chemotherapy Combined with Systemic Chemotherapy in the Treatment of Advanced Peritoneal Metastasis of Gastric Cancer/DUAN Xinxing，GAN Jin，ZHANG Kaihua，et al.//Medical Innovation of China，2019，16（25）：0-025

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical efficacy and safety of neoadjuvant intraperitoneal chemotherapy combined with systemic chemotherapy （NIPS） in patients with peritoneal metastasis of gastric cancer.Method：From January 2017 to January 2018， 69 patients with advanced metastatic gastric carcinoma confirmed by pathology were randomly assigned to IP group and SOX group. There were 46 cases in IP group and 23 cases in SOX group，the related clinical indicators of two groups were compared.Result：Compared with the SOX group，the short-term curative effect of the IP group was significant（P=0.043）. The median survival time of 12 months was significantly different between the two groups （9.14 months vs 7.16 months） （P=0.027）. There was no significant difference in toxicity and side effects between the two groups（P>0.05）.Conclusion：Neoadjuvant intraperitoneal chemotherapy combined with systemic chemotherapy （NIPS） is safe， feasible and effective in the near future.

【Key words】 Tigeo capsule; Paclitaxel; Gastric cancer; Peritoneal metastasis; Clinical efficacy;Transformation therapy

First-authors address：The First Peoples Hospital of Jiujiang City in Jiangxi Province，Jiujiang 332000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.25.006

胃癌作為一種惡性程度高、侵襲性強的惡性腫瘤，具有較高的發病率及死亡率。位居全球腫瘤發病率第五位，腫瘤死亡率位列第三。相關文獻報道指出，國內初診胃癌患者中，大約14%伴有腹膜轉移，在晚期胃癌患者中腹膜轉移比例則高達50%～70%[1]。胃癌腹膜轉移常易導致腸梗阻、難治性腹水、惡病質等，是晚期胃癌患者死亡的主要原因之一，相關研究表明，20%～40%胃癌患者死亡的直接原因系腹膜轉移[2]。有10%～20%的T3或T4期胃癌患者在施行胃癌根治手術時已存在腹膜微小轉移灶[3]。

依照國際抗癌聯盟（UICC）或日本胃癌研究會（JGCA）有關胃癌臨床病理分期方案，胃癌一旦發生腹膜轉移則屬于遠處轉移，則失去了手術根治的機會，預后極差，胃癌腹膜轉移患者的生活質量差且生存期短，通常中位生存時間（Median survival time，MST）僅3～4個月，即使切除原發腫瘤并給予一般化療也僅僅能將中位生存期提高至9～10個月[4]。目前，我國胃癌腹膜轉移患者的1年總生存率僅為26.5%～44.0%[5-7]。盡管藥物化療已被證實可以有效提高晚期胃癌患者的生存期，但迄今尚無公認的一套標準化療方案。

近年來，S-1口服聯合紫杉醇（paclitaxe，PTX）經靜脈（intravenous，IV）和腹腔內（intraperitoneal，IP）給藥的新輔助腹腔內聯合全身化療（neoadjuvant intraperitoneal and systemic chemotherapy，NIPS）在胃癌腹膜轉移中的療效引起了廣泛關注，P1-3期均有較好的轉化治療效果。相較于傳統單純靜脈化療對胃癌腹膜轉移患者能進一步提高疾病控制率，有效改善生存質量，且不增加額外的藥物毒性。本次研究納入2017年

1月-2018年1月晚期胃癌腹膜轉移患者69例進行對照研究，旨在探討NIPS對胃癌腹膜轉移患者的臨床有效性及安全性，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2018年1月經本科診治且病理證實為胃腺癌腹膜轉移的69例符合條件的晚期轉移性胃癌患者，以2︰1的比例隨機到IP組和SOX組。其中IP組46例，SOX組23例。（1）納入標準：①經胃鏡活檢或組織病理學檢查明確診斷為胃腺癌且無原發灶或轉移灶切除史;②腹腔內至少存在1個可測量病灶;③心、肝、腎功能均大致正常，無重大基礎疾病;④無或未進行短期（2個月內）化療;⑤實驗室檢查提示可耐受化療。（2）排除標準：①對鉑類、紫杉類藥物過敏;②近期（2個月內）使用過化療藥物或其他抗腫瘤藥物;③腫瘤過大（腹腔內腫瘤最大直徑≥10 cm，肝轉移占肝總體積>50%）;只有體腔積液（胸腔積液或腹腔積液）而無可測量的實體病灶;④伴有嚴重并發癥（如消化道出血、穿孔等）和其他嚴重疾病或狀況（如嚴重的心律失常、肝、肺、腎功能障礙和感染等）;⑤已存在腦或軟腦膜轉移。本研究經倫理委員會批準并簽署化療知情同意書。

1.2 化療方案 化療藥物包括：注射用紫杉醇酯質體30 mg/支（南京綠葉制藥有限公司，國藥準字H20030357）、替吉奧膠囊20 mg/粒（山東新時代藥業有限公司，國藥準字H20100150）、注射用奧沙利鉑0.1 g/支[齊魯制藥（海南）有限公司，國藥準字H20000686]。單藥口服S-1并靜脈于腹腔給予紫杉醇的試驗組，以下簡稱IP組（第1天對患者應用紫杉醇20 mg/m2，第1～8天對患者應用紫杉醇

50 mg/m2，第1～14天對患者應用紫杉醇80 mg/m2，3周為1個周期）。單藥口服S-1并靜脈給予奧沙利鉑的對照組，以下簡稱SOX組（第1天對患者應用奧沙利鉑130 mg/m2，第1～14天對患者應用奧沙利鉑80 mg/m2，3周為1個周期）。IP組患者常規行腹腔穿刺術，腹腔灌注化療后囑患者翻身30 min/次，共計4次，常規予以化療藥物的水化及利尿。每周復查血常規1～2次，治療前均常規給予5-羥色胺3受體拮抗劑止吐，預防消化系統反應，治療中出現骨髓抑制時予以細胞集落刺激因子，必要時予以輸注紅細胞、血小板治療。

1.3 轉化胃癌切除適應證及手術方式 轉化胃癌切除手術適應證：經NIPS轉化治療后胃原發灶達到切除標準;腹膜轉移灶消失或明顯縮小;未發生除腹膜外的其他遠處轉移灶;患者臨床癥狀明顯好轉。手術方式：常規選擇傳統開腹胃癌根治手術，胃切除范圍及消化道重建方式經由術中實際情況決定。偶見合并脾臟、胰體尾等聯合臟器切除。常規實施根治性胃癌R0切除，D2淋巴結清掃，姑息性胃癌切除則據術中情況決定。

1.4 觀察指標及評價標準 入組患者于治療2個周期后進行評估，并于4周后進行療效確認。療效依照WHO制定的實體瘤效標準（REIST）分為完全緩解（CR）：所有病灶完全消失;部分緩解（PR）：病灶最大直徑減少>30%;病情穩定（SD）：病灶有所減少，但未達到部分緩解狀態;病情進展（PD）：有新病灶出現或病灶增加>20%。總有效=CR+PR+SD。隨訪時間為治療開始至隨訪截止日期、患者失訪或死亡的時間。化療前及化療2個周期后隨訪CT，測量病灶大小變化情況，評價近期療效。本研究隨訪截至2018年6月31日。常見的毒副反應包括：胃腸道反應、周圍神經毒性反應、骨髓抑制、過敏反應等。毒副反應按反應按照美國國立癌癥研究院通用毒性標準（National Cancer Institute Common Toxicity Criteria，NCI-CTC）進行評價，分為0～Ⅳ級。胃癌腹膜轉移分級采用UICC第7版標準：（1）P0，胃漿膜、大網膜、小網膜、腸系膜、腹腔臟器漿膜以及腹壁、腹膜無播種性轉移;

（2）P1，近胃癌腹膜（橫結腸以上，包括大網膜）有播種，而遠處腹膜（橫結腸以下腹膜和膈面）無轉移;（3）P2，遠處腹膜少數轉移（僅卵巢轉移也記作P2），可計數;（4）P3，遠處腹膜多數轉移，無法計數[8-9]。腹水分級：少量腹水為<0.5 L，

中等量腹水為0.5～2.0 L，大量腹水為>2.0 L。Surgabakers腹膜轉移指數（PCI）：將腹部分為13個區，分別行各區域內的病灶體積（lesion size，LS）評分，LS-0表示未發現種植病灶，LS-1表示種植病灶<0.5 cm，LS-2表示0.5～5.0 cm，LS-3表示>5.0 cm，PCI值為各區域LS分值累計所得，范圍為0～39分[10]。

1.5 統計學處理 使用SPSS 19.0統計學軟件進行分析，計量資料采用（x±s）表示，比較采用t檢驗，計數資料采用率（%）表示，比較采用字2檢驗或確切概率法，總體生存率及中位TIP采用Kaplan-meier分析，并繪制生存曲線，不良反應采用Wilcoxon（Mann-Whitney）秩和檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線資料比較 兩組患者一般資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。

2.2 兩組患者近期療效比較 所有患者均成功完成4個周期的化療，無患者因腹腔穿刺失敗或穿刺引發相關并發癥而退出研究，4個周期化療結束后均可評估近期療效。兩組近期療效比較差異有統計學意義（字2=8.161，P=0.043）。見表2。

2.3 轉化胃癌根治 46例胃癌腹膜轉移患者經NIPS轉化治療后，27例接受轉化胃癌D2根治切除手術，其中11例達到R0切除，其余16例為R2切除。所有27例手術患者中，2例胃癌浸潤脾門，遂行全胃聯合脾臟切除手術，1例胃癌浸潤胰尾，行全胃聯合脾臟及胰體尾切除術，2例胃癌卵巢轉移行胃癌根治+雙側附件切除術。未經NIPS轉化治療的SOX組患者均未進行轉化胃癌手術治療。

2.4 生存情況 本研究采用門診及電話方式對患者予以隨訪，隨訪時間為12個月，其中IP組失訪患者5例，SOX組失訪患者4例，截止最后隨訪時間，IP組與SOX組中位生存時間分別為9.14[95%CI（8.23，10.06）]個月和7.16[95%CI（5.63，8.69）]個月，差異有統計學意義（字2=4.89，P=0.027）。

見圖1。

圖1 兩組患者的中位生存時間比較

2.5 兩組不良反應評價比較 結果顯示多數為NCI-CTC Ⅰ～Ⅱ級毒性，經積極對癥處理后均好轉，且所有毒副反應均在治療結束后很快消失，尚未發現無法耐受的毒副反應，未出現治療相關性死亡。所有化療患者中只有一例發生了化療相關性腸梗阻，其他均未引起化學性腹膜炎或腸粘連引起的腸梗阻。對治療后的毒副反應進行統計分析，結果顯示IP組毒副反應發生率與SOX組比較，差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

紫杉醇（PTX）作為一種抗實體腫瘤的化療藥物，通過抑制微血管蛋白聚集從而保持微管蛋白的穩定，有效抑制了腫瘤細胞的分裂，從而達到抑制腫瘤細胞增殖、組織腫瘤細胞擴散的作用[11]。紫杉醇作為高分子量、非水溶性化合物（分子量853.9），其不易被血管吸收的特征使其更為適合用于腹腔灌注化療。此外，由于化療藥物濃度往往與腫瘤細胞的殺滅程度呈正相關趨勢，研究結果證實，紫杉醇腹腔灌注給藥時濃度峰值可達100 mg/L，相比靜脈給藥時血漿藥物濃度高1 178倍[12]。日本學者Ishigami等[13]一項Ⅱ期臨床實驗結果證實，應用PTX腹腔和靜脈雙途徑用藥聯合S-1治療晚期胃癌腹腔轉移患者的1年生存率為78%，RR為56%，且毒副作用可以耐受。

NIPS的主要優點在于通過術前全身性用藥，可有效抑制原發腫瘤灶與淋巴結轉移灶的增殖，達到降期效果。同時利用了腹膜-血漿屏障（peritonea-plasma barrier，PPB）現象，進行腹腔內化療（intrapefitoneal chemotherapy，IPC），使得腹膜轉移癌灶能直接受到較高濃度抗癌藥物的作用，且由于藥物分子被吸收入血過程緩慢，在腹腔內作用持續時間明顯延長，有利于減少腹膜轉移灶，增加手術切除率。Kitayama等[14]在PHOEXIX Ⅱ期研究中得出與筆者類似的結果，他們對64例胃癌腹膜轉移患者予以口服S-1并靜脈于腹腔內給予PTX的NIPS治療5個療程后，其中有34例經NIPS治療后因無其他遠處轉移，復查腹腔內游離癌細胞（free cancer cells，FCCs）轉陰，胃癌原發灶與腹膜轉移灶縮小或得到有效控制而分別施行了胃癌D1或D2切除術。2016年一項由日本發布的PHOENIX Ⅲ期臨床研究也期望在進一步驗證IP組NIPS方案的可行性與優越性方面取得更為顯著的突破。另有Yamaguchi等[15]報道的一項臨床注冊研究﹙UMIN000002850）結果，對35例腹膜轉移的晚期胃癌患者同樣采取上述NIPS療法，平均治療11個療程，腹水消失或明顯減少率為68%，腹腔內FCC轉陰性率達到97%，MST為17.6月，21例（60%）因腫瘤灶得到有效控制而施行全胃或次全胃切除術;全組1年和2年總生存率（overall survival rate，OS）分別達到77.1%和44.8%;其中腹膜癌癥指數（peritoneal cancer index，PCI）低于15的患者預后較之大于15者更好，再次說明采用PTX聯合S-1的NIPS能使胃癌腹膜轉移患者有效延長生存期，這也與筆者結果類似。近年來，大量研究結果證實，存在腹膜轉移的胃癌患者往往已不再具備直接手術指征，通常在積極予以NIPS轉化治療后可以爭取到更為合適的手術機會甚至達到R0切除[16-18]。

NIPS治療主要適用于晚期胃癌腹膜轉移患者的轉化治療，相關數據表明，PCI≤15的患者轉化治療效果優于傳統化療方案[19]。但對于存在重大基礎疾病或肝、腎功能損害嚴重患者，往往無法接受NIPS治療。此外，PTX腹腔灌注化療的腹腔毒性累計是否會進一步加重毒副反應有待進一步研究[20-22]。

綜上所述，對于晚期胃癌腹膜轉移的患者實施新輔助腹腔內聯合全身化療（NIPS）安全可行，治療效果顯著，能夠顯著抑制癌細胞的增長且不帶來額外的藥物毒性，有效提高了晚期胃癌患者的生活質量，延長了其生存時間，一部分患者更是可以獲得轉化手術治療的機會，甚至達到R0切除，值得臨床推廣。

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（收稿日期：2019-01-13） （本文編輯：周亞杰）