基于功能連接的急性腦干梗死默認功能網絡研究

劉浩，周星帆，陳宇辰，武新英，殷信道

南京醫科大學附屬南京醫院（南京市第一醫院） 醫學影像科，江蘇 南京 210006

引言

腦梗死是老年人的常見病和多發病，常造成嚴重的運動和認知障礙，并留下后遺癥。腦干梗死在腦梗死中約占9.0%～21.9%[1]，雖然其范圍較為局限，且離皮層的腦功能區較遠，但其集中了大量的灰質核團和白質纖維束，該部位的梗死往往表現嚴重的臨床癥狀，如語言障礙、神志不清、昏迷、偏癱等。目前較多的研究集中于腦梗死后運動功能的恢復，而對于認知障礙的恢復研究較少。默認功能網絡（Default Mode Net Work，DMN）是大腦在靜息狀態下最重要的一個子網絡，它維持著大腦在靜息狀態下的認知功能。DMN主要由后扣帶回（Posterior Cingulate Cortex，PCC）、內側前額葉（Medial Prefrontal Cortex，MPFC）、楔前葉、頂下小葉、顳下回以及一些其它腦區組成[2]。因此，研究腦干梗死患者的默認功能網絡改變對于認識其認知狀態及其后的康復具有重要意義。本研究采用靜息態fMRI功能連接（Functional Connectivity，FC）的方法探討急性期腦干梗死對默認功能網絡的改變。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

總結我院2017年MRI發現的急性期腦干梗死患者26例，其中男18例，女8例，年齡46～87歲，平均68.2歲。入組標準：① 腦干急性期梗死；② 患者可以配合完成MRI檢查；③ 右利手。排除標準：① MRI發現顱內其它部位梗死灶；② MRI發現顱內其他病變，如占位、出血、感染等；③ 患者有藥物依賴史或精神疾患史；④ 頭動過大或圖像質量欠佳。同時選取26例性別、年齡、受教育程度與患者相匹配的健康志愿者作為對照組，并簽署知情同意書。

1.2 靜息態功能磁共振數據采集

采用荷蘭Philips Achieve 3.0 T磁共振掃描儀對所有被試者進行數據采集。被試者取仰臥位閉眼，囑其保持安靜并盡量不思考，頭部適當固定以減少頭動。掃描序列包括3DT1WI、血氧水平依賴序列（Blood Oxygen Level Dependent，BOLD）、T2WI、液體衰減反轉恢復序列（Fluid Attenuated Inversion Recovery，FLAIR）、DWI及MRA。3D T1WI采用T1W-3D-FFE序列，TE 3.7 s，TR 8.1 s，FOV 240 mm×240 mm，矩陣240×222，層厚1.0 mm，層間距0 mm，掃描170層，掃描時間329 s。靜息態數據采用梯度回波—回波平面脈沖序列，TE 30 ms，TR 2000 ms，反轉角90°，FOV 240 mm×240 mm，矩陣64×62，層厚4.0 mm，層間距0.5 mm，共掃描36層。每次采集230個時間點。BOLD序列掃描時間為488 s。

1.3 數據處理

1.3.1 預處理

在Matlab（R2012a）軟件平臺上使用DPABI 2.3（Data Processing & Analysis for Brain Imaging）進行數據預處理。首先將收集到的靜息態數據去除前10個時間點，以避免掃描剛開始時磁場及受試者的不穩定狀態影響結果。對余下的220個時間點進行時間層校正、頭動校正。然后將圖像配準到MNI（Montreal Neurological Institute）空間即空間標準化。以半高全寬為6 mm的高斯核進行平滑，線性回歸去除6個頭動參數，去除腦灰白質、腦脊液以及全腦平均信號，帶通濾波0.01～0.08 Hz，并去線性漂移。以平移2 mm及旋轉2°為標準剔除頭動過大的數據。

1.3.2 DMN提取

仍然采用DPABI軟件，選取DMN的核心節點PCC作為種子點，根據既往研究[3]確定PCC的MNI坐標（0，-52，26），半徑10 mm。計算每個被試者種子點與全腦所有體素在時間序列上的相關性，從而獲得DMN的FC圖，再進行Fisher-Z變換，將相關系數r轉換成Z值，以提高其正態性，然后對Z值進行下一步統計分析。

1.4 統計學分析

使用DPABI軟件中的統計分析模塊分別對患者組及對照組進行單樣本t檢驗，設置P＜0.01為差異有統計學意義，并采用假陽性率校正法進行多重比較校正。使用雙樣本t檢驗，比較患者組和對照組DMN的差異，設置P＜0.05為差異有統計學意義，并采用高斯隨機場理論進行多重比較校正，體素水平P＜0.01，簇水平P＜0.05。

2 結果

患者組和對照組均成功提取出DMN，并且加載到MNI標準模板上，提取的DMN包括：雙側后扣帶回/楔前葉、雙側頂下小葉、雙側前額葉內側皮質和雙側顳葉外側皮質（圖1～2）。患者組與對照組的差異可以從功能連接圖上看到（圖3），患者組在內側額上回的功能連接減低，左側枕上回及右側枕葉梭狀回的功能連接增高，見表1。

圖1 患者組DMN腦區FC圖

圖2 對照組DMN腦區FC圖

圖3 患者組和對照組經過雙樣本t檢驗

表1 腦干急性期梗塞患者組與對照組FC值的組間比較結果

3 討論

認知活動的完成是由大腦的額葉、顳葉、頂葉、基底結區的灰質核團、腦干及小腦的灰質核團及其間的白質纖維構成的神經網絡共同完成的。一種認知活動是由多個腦區或神經結構共同參與完成的，而一個腦區或神經結構則可能參與多種認知活動[4]。Inoue等[5]研究認為腦干網狀結構不僅維持大腦的覺醒狀態、參與調節和整合各種運動及感覺功能，而且與注意、情緒等認知功能有密切關系。而國外已有的一些研究表明腦干梗死后造成認知功能障礙有很高的發生率[6-10]。腦干梗死后的康復曾長期以軀體功能的恢復為主，而軀體功能恢復的同時往往不伴有認知功能的恢復[9]。DMN是大腦在無任務靜息狀態下最重要的一個網絡，主要由后扣帶回、楔前葉、前額葉內側皮層、雙側頂下小葉等構成，Greicius等[11]和Shulman等[12]研究認為后扣帶回在DMN中起著最為關鍵的作用。DMN腦區及其活性與意識水平相關，也與睡眠、麻醉和意識障礙等變化的意識狀態相關。已有研究表明DMN在監測機體內外環境、維持大腦的意識覺醒等多種高級認知功能中具有重要作用[13]。而大腦任何部位的梗死都會造成皮層功能的紊亂，梗死后DMN功能連接的減低可以解釋患者出現認知障礙的原因[14]。

靜息態fMRI功能連接的方法是在靜息狀態下分析不同感興趣區（Region of Interest，ROI）之間或感興趣區與整個大腦所有體素之間的BOLD信號在時間序列上的相關性。計算功能連接有兩種方法，一種是Voxel-wise：先定義一個ROI，然后與全腦的每個體素做時間序列的相關，得到一個功能連接圖；另一種是ROI-wise：定義兩個或更多ROI，基于這些ROI，計算每兩個ROI之間的相關系數。

目前，國內外用靜息態fMRI研究DMN的文獻已經很多，但是用靜息態fMRI功能連接的方法研究急性期腦干梗死DMN改變的文獻則很少。本研究運用功能連接Voxelwise的方法以后扣帶回這一DMN的核心節點作為種子點，提取DMN的經典腦區，通過比較患者組與對照組DMN腦區之間的差異，來探討患者在腦干梗死的急性期發生認知障礙的機理。在正常人，后扣帶回、內側前額葉、楔前葉、頂下小葉、顳下回等腦區具有很強的功能連接，本研究的對照組也予以了證實。患者組與對照組比較，我們發現MPFC與PCC之間的功能連接顯著減低，而左側枕上回及右側枕葉梭狀回與PCC的功能連接顯著增高。MPFC 主要參與了記憶提取、思維推理、語言加工、執行控制、情感調整及自我評價等認知過程和行為[15]，PCC是監控感覺和立體定位及記憶作用的組織。腦干梗死早期即出現MPFC與PCC之間功能連接的減低，可能是急性期腦干梗死患者出現認知功能障礙的重要原因。有研究表明，MPFC與PCC之間較強的功能連接以及對于缺血的敏感，可能是其在梗死急性期就出現損害的原因[16]。因此，在患者發生腦干急性梗死時，不僅梗死灶本身由于梗死而發生功能障礙，在遠隔部位DMN的兩個核心節點MPFC與PCC之間功能連接也顯著減低，這與患者發生認知障礙有密切關系。而左側枕上回及右側枕葉梭狀回等腦區與PCC之間功能連接的增高則可能是代償的結果。腦梗死患者不僅要進行藥物治療，還應有康復治療[17]。腦干梗死時，以往的觀點集中在軀體功能的康復。而近來的研究則專注于梗死后出現的短暫或永久的認知障礙[18]。根據本研究的結果，在康復中進行有助于加強MPFC與PCC之間功能連接的治療，特別是在梗死早期，針對這兩個核心節點相關功能的康復則有可能改善患者的認知障礙。

本研究也存在一些局限性，樣本量比較小，未對左右腦干梗死后DMN改變的差異進行分析，也未對患者臨床癥狀與功能連接減低程度進行相關性分析。同時，也只進行了腦干梗死的急性期研究，未對這些患者亞急性及慢性期以及治療后DMN的改變進行縱向研究，今后本人還將對這些方面進行深入探討。

綜上所述，急性期腦干梗死的患者，其DMN的MPFC與PCC之間功能連接顯著減低，這有助于解釋其產生認知障礙的原因，為臨床后續的治療和康復提供幫助。