宮頸癌VMAT外照射聯合三維腔內后裝治療的近期療效和不良反應分析

曹璐，李賢富，周業琴，馬曉潔，皈燕，謝力，郭飛，李素平，譚榜憲

川北醫學院附屬醫院 a. 腫瘤科（醫學影像四川省重點實驗室，四川省腫瘤學重點學科）；b. 核醫學科，四川 南充 637000

引言

宮頸癌是常見的婦科腫瘤，是導致女性死亡的主要原因之一[1]。目前其常用的治療手段是手術治療和同步放化療，其中放療占有重要地位。現今宮頸癌的經典放射治療方式是體外放射治療加腔內后裝放射治療的綜合放療方式。隨著IMRT等放療技術和圖像引導技術的發展，宮頸癌放射治療已進入精確放射治療時代。我院于2016年引進荷蘭Nucletron公司生產的MicroSelectron-HDR192Ir高劑量率遙控后裝治療機和ONCENTRA近距離治療計劃系統，針對宮頸癌患者開展VMAT體外放射治療和三維腔內后裝治療。現將本中心接受VMAT外照射和三維腔內后裝治療宮頸癌患者的近期療效和不良反應總結如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧分析2017年4月至10月我院收治的宮頸癌患者40例，年齡23～73歲，平均年齡48歲。所有患者治療前均經活檢或陰道鏡下組織病理學檢查確診為宮頸癌，心肺功能和肝腎功能良好，無其他惡性腫瘤病史，ECOG評分為1級。病理類型、臨床分期，見表1。

表1 40例宮頸癌患者臨床特征

1.2 主要設備

體外照射采用醫科達Synergy醫用直線加速器，使用MONACO 5.11計劃系統制作VMAT計劃，前三次圖像引導采用加速器機載kV級錐形束CT（CBCT）和X-ray容積圖像影像處理工作站進行配準引導；內照射采用MicroSelectron-HDR192Ir高劑量率遙控后裝治療機和ONCENTRA近距離治療計劃系統。

1.3 治療方法

全部患者采用體外照射聯合三維腔內后裝治療的綜合放療方法。體外照射采用二弧VMAT調強技術，取仰臥體位，體膜固定腹盆部，增強CT定位掃描，掃描前充盈膀胱、排空直腸，CT圖像傳輸至MONACO計劃系統，由主治及以上醫師根據ICRU 62號和83號報告對靶區進行勾畫，針對宮頸腫瘤病灶、宮體、宮旁組織給予D95%處方劑量55 Gy/25次照射，病理陽性淋巴結推量至60 Gy（危及器官劑量體積限制：小腸V30≤40%、Dmax≤38.5 Gy，直腸V40≤50%，膀胱V40≤50%，股骨頭V40≤5%，脊髓D1cc≤40 Gy，雙腎V20＜32%）。外照射采用CBCT對擺位誤差進行圖像引導修正，25次體外放療后行三維腔內后裝治療。三維腔內后裝治療方法：患者仰臥于后裝治療床，真空墊固定臀部，外陰、尿道口消毒后植入導尿管，常規消毒鋪巾，表面麻醉后用探針探測宮腔深度后，再經陰道放置施源管，采用弗萊切施源器三管布源，三根施源管植入后使用紗布填塞陰道，并將施源管固定于治療床，經導尿管向膀胱內注入生理鹽水60～100 mL，以充盈膀胱，CT定位機上掃描，圖像傳輸至ONCENTRA近距離治療計劃系統，由物理師、醫師共同參與，依據Murakami等[2]基于CT圖像的勾畫建議進行靶區勾畫和計劃制定，給予靶體積劑量D90%6 Gy/次，1次/周，共4～5次。內外照射劑量分布，見圖1。

圖1 VMAT（a）和三維腔內后裝治療（b）靶區層面劑量分布圖像

1.4 療效及不良反應判斷標準

放療期間和放療后進行6個月的隨訪觀察，復查超聲、CT以及相應的盆腔婦科檢查等。療效評價采用2009年發布的實體瘤療效評價標準（RECIST 1.1）[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩定（SD）以及腫瘤進展（PD）。總有效率等于CR和PR的總和。參照RTOG/EORTC放射性損傷分級標準將相關急性期、晚期反應分為5級。

2 結果

2.1 療效

40例宮頸癌患者經VMAT外照射和腔內后裝放射治療后，療效評價發現CR 20例（50%）、PR 16例（40%）、SD 3例（7.5%）及PD 1例（2.5%），總有效率（CR+PR）為90%。

2.2 不良反應

全身癥狀主要表現為乏力（11例）、頭暈（11例）以及胃納差（9例）；局部不良反應主要為骨髓抑制和膀胱泌尿系統反應，詳見表2。

表2 不良反應情況 [例 (%)]

3 討論

宮頸癌是婦科常見腫瘤之一。對于宮頸癌的治療，NCCN指南明確推薦IB2期以上患者應采用根治性盆腔外照射放療加近距離腔內放療的綜合放療方式。隨著影像技術和放療技術的不斷發展，傳統的放療方法正逐步被三維立體放療技術所取代。在宮頸癌的外照射中，與傳統前后兩野對穿照射和三維適形照射技術相比，調強放療在靶區均勻性和適形性上更具優勢，能使危及器官膀胱的D35、D50分別減少14.62%和32.57%，直腸的D35、D50分別減少23.82%、43.68%，并使與劑量相關的急性毒副反應明顯減少[4]。

VMAT技術作為最新的三維立體調強放療技術，在保證治療增益的情況下，縮短了治療時間，降低了患者的放療不適感，減少了靶區的位移，提高了機器的使用效率，對靶區生物效應的提高和輻射防護的改善具有重要作用[5-7]。而近距離腔內后裝治療則具有獨特的劑量學優勢，能提供腫瘤區域更高的劑量學分布，內外聯合照射相比單純外照射可達到更好的腫瘤局部控制率和遠期生存率[8]。近年來隨著三維后裝放療技術的發展，處方劑量可以基于靶體積給定，并能實現靶區劑量分布的個體化調整，相較于傳統A點的后裝計劃，三維腔內后裝治療能在靶區適形度、危及器官保護以及局部高劑量分布等方面顯示出明顯優勢[9-11]。

本報告顯示，VMAT外照射聯合三維腔內后裝治療的方法可取得較好的療效，除1例病例局部復發及3例病例因腫瘤體積較大而無明顯變化以外，總有效率達到了90%，這與以往報道得到的結果相似[9-11]。相關研究表明宮頸癌具有明顯的腫瘤體積效應，其腫瘤大小與預后顯著相關，宮頸腫瘤徑向≥4 cm的患者預后顯著低于＜4 cm的患者[12]。單純使用VMAT聯合三維腔內后裝放療技術難以對大體積腫瘤的治療取得理想效果，插植技術和內外融合技術的引入或許能更好地解決這個問題。

在毒副反應方面，部分患者在放療期間出現明顯骨髓抑制等血液毒副反應以及膀胱泌尿道毒副反應。血液毒性方面：57.5%的病例發生過2～3級白細胞降低，40%的病例發生過2級血小板降低，部分病例有貧血現象；而膀胱泌尿道方面：1例病例因錯誤陰道沖洗方法導致嚴重尿路感染而出現3級泌尿道毒副反應，其余病例僅出現2級以下毒副反應，主要表現為尿頻、尿痛以及夜尿增多，其中夜尿增多表現最為明顯，20%的病例因夜尿超過4次而顯著影響生活；胃腸道方面：27.5%的病例出現1級以下的毒副反應，主要表現為輕度的嘔吐和腹瀉。所有病例經積極內科對癥治療后癥狀得到好轉，尚未有明顯放射性膀胱出血、直腸出血的表現。

骨髓細胞對射線具有敏感性，相關研究表明骨髓抑制的發生隨骨盆受照體積增加而顯著增加[13-15]，低劑量射線（＜20 Gy）與急性血液系統毒性顯著相關。若骨盆V20體積受量超過80%，發生2級及以上血液毒副反應的風險將上升4.5%[14]，同時骨盆受量體積V10≥95%的患者相比V20＞76%的患者更易發生三級以上白細胞降低[15]。可見，限制骨盆V10、V20的受量體積可降低宮頸癌患者發生血液學毒性反應的風險。而于德洋等[7]的研究也發現，VMAT技術雖然減少了正常組織受照的高劑量體積，但卻為獲得更好的靶區適形性和均勻性而使低劑量照射體積增加，其周圍正常組織的V10、V20、V30劑量體積都明顯高于IMRT。所以在VMAT治療計劃中更應注意骨盆低劑量體積的大小及劑量限制，防止嚴重急性血液毒副反應的發生。本研究尚未把骨盆納入常規危及器官中，VMAT技術對急性血液毒性的影響和其發生機制還待進一步的研究探索。而膀胱泌尿道反應是宮頸癌放療中常見的毒副反應，其發生可能與膀胱充盈體積變化相關。體外放療時，每個患者對膀胱自然充盈的感覺是不同的，分次間的膀胱體積是無法完全控制的。Ahmad等[16]研究發現，在充分進行膀胱充盈的教育指導下，宮頸癌患者經6周放療后，膀胱自然充盈體積仍顯著減少了71%，平均減少46 mL每周。其所帶來的劑量影響也很明顯，充盈不良致使膀胱的平均受量和體積受量增高，其V30、V40、V45相比膀胱充盈時增高了30%、38%、31%[17]。膀胱與靶區的特殊解剖結構關系要求膀胱無論在CT定位還是分次治療時都應充盈其體積至最大狀態，以避免受量體積的增加，使其控制在臨床可接受范圍內[18]。而在三維腔內后裝時，由于植入導尿管，可以精確控制膀胱體積對劑量的影響，且相比二維腔內后裝治療，三維腔內后裝放療能用劑量體積參數進行精確評估，能更好地保護膀胱和直腸。

綜上所述，本院利用VMAT外照射聯合三維腔內后裝治療宮頸癌取得了較好的近期療效，相關血液、膀胱泌尿道等毒副反應經及時對癥處理后不影響治療順利完成，但其遠期療效和相關副反應及影響因素還需進一步地隨訪觀察和研究。