益腎降濁沖劑對脾腎氣虛夾濕濁型慢性腎臟病患者IFGF23、CFGF23及血磷的影響

陳 虹，陳 敏，鄭 京

（福建中醫(yī)藥大學附屬人民醫(yī)院，福建 福州 350004）

慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）是指腎臟損害病史≥3個月，各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙，包括腎小球濾過率（GFR）正常和不正常的病理損傷、血液或尿液成分異常及影像學檢查異常，或不明原因 GFR下降［＜60 mL／（min·1.73 m2）］超過3個月。根據(jù)GFR高低可以將CKD分為5期。成纖維細胞生長因子 23（fibroblast growth factor 23，F(xiàn)GF-23）是新近發(fā)現(xiàn)的一種重要的調(diào)磷因子，是成骨細胞和骨細胞分泌的細胞因子，具有251個氨基酸，首先切除前24個氨基酸的信號肽鏈，隨后通過多肽-N-乙酰氨基半乳糖轉(zhuǎn)移酶3（GALNT3）的O-糖基化作用，成熟全段 FGF23（IFGF23）分泌入血［1］，接著降解成含氨基末端的肽段（NFGF23）和含羧基末端的肽段（CFGF23）。 FGF-23水平過高是CKD患者死亡以及非透析患者進展至終末期腎臟病的獨立危險因素［2］。高磷血癥是CKD重要的并發(fā)癥，可增加患者的心血管疾病發(fā)生風險及死亡率［3］。早期干預可以顯著降低CKD患者的并發(fā)癥，延緩慢性腎功能不全的進展，提高患者的生存率。益腎降濁沖劑為我院的院內(nèi)制劑，應用于臨床十多年，對于改善CKD癥狀，延緩腎功能進展，保護殘余腎功能等方面取得了一定的療效。通過測定CKD 3～5期患者使用益腎降濁沖劑前后血清IFGF-23、CFGF-23及血磷的變化，對于在CKD晚期控制IFGF23、CFGF23水平，延緩CKD病情的進展和防止礦物質(zhì)代謝紊亂等并發(fā)癥的發(fā)生有重要意義。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

1.1.1 中醫(yī)診斷標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［4］中脾腎氣虛證、濕濁證診斷標準。脾腎氣虛證：主癥，畏寒肢冷，倦怠乏力，少氣懶言，食少納呆，腰酸膝軟；次癥，脘腹脹滿，腰背部冷痛，大便不實，小便清長，舌質(zhì)淡胖有齒印，脈沉弱。濕濁證：主癥，惡心、嘔吐，肢體困重乏力，食少納呆；次癥，脘腹脹滿，口中黏膩不適，舌苔厚膩。診斷需具備主癥2項或主癥1項、次癥2項即可。辨證時由至少2名中級職稱以上中醫(yī)師認定。

1.1.2 西醫(yī)診斷標準 CKD診斷標準及分期參照文獻［5］。

1.2 納入標準 ①符合上述診斷標準；②CKD 3～5期、非透析患者；③ 年齡20～70歲，男女不限；④ 患者精神正常，自愿加入該項研究并簽署知情同意書；⑤ 停用一切可能影響療效判斷的藥物4周。

1.3 排除標準 ① 納入前1個月內(nèi)有嚴重心、肝、肺功能障礙，惡性腫瘤，創(chuàng)傷史或手術史；② 急性腎衰竭，慢性腎臟病存在急性加重的因素，如未控制的高血壓、血容量不足、感染等；③ 近6個月內(nèi)服用免疫抑制劑；④ 原發(fā)性甲狀旁腺疾病、甲狀旁腺手術史；⑤ 妊娠期、哺乳期婦女和精神病患者；⑥ 過敏體質(zhì)或?qū)Ρ緦嶒炈幬镞^敏者；⑦ 已行血液透析、腹膜透析或腎移植治療的患者。

1.4 一般資料 選擇2015年9月—2017年12月在我院腎內(nèi)科住院CKD 3～5期患者76例為治療組，男 39例，女 37例；年齡 25～86歲，平均年齡（60.82±16.14）歲；其中慢性腎小球腎炎 35例，糖尿病腎病21例，高血壓腎病12例，IgA腎病5例，高尿酸腎病3例；CKD分期：3期37例，4期30例，5期 9例；病程 10～960個月，平均病程（72.12±12.38）個月。

選擇同期健康志愿者30例為對照組，經(jīng)過三大常規(guī)、生化全套、心電圖、胸部正位片、B超等檢查，排除心、腦、肝、腎、肺及內(nèi)分泌等臟器病變，其中男14例，女 16例；年齡 50～71歲，平均年齡（60.93±6.38）歲。2組性別、年齡比較，無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2 研究方法

2.1 治療方法

2.1.1 治療組 ① 積極治療原發(fā)?。虎?優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食，每日蛋白質(zhì)攝入量0.6 g／kg體重，控制高血壓、糾正貧血、糾正代謝性酸中毒、維持水電解質(zhì)平衡、糾正高脂血癥等CKD常規(guī)西醫(yī)治療；在此基礎上加服我院院內(nèi)制劑益腎降濁沖劑 （閩藥制字Z06106052，每克含原生藥 1 g），組成：太子參 15 g，茯苓 15 g，白術 10 g，黃芪 15 g，桑寄生 15 g，桑椹子 15 g，大黃 6 g，丹參 15 g，六月雪 15 g，車前子15 g，當歸 6 g，益母草 15 g，懷牛膝 15 g，陳皮 6 g。服用方法：每次10 g，每天3次，每餐飯后30 min沖服，療程4周。

2.1.2 對照組 無需治療。

2.2 觀察指標 分別于治療前、治療4周后清晨空腹抽血檢查血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、磷（P）、IFGF23、CFGF23。 Scr、BUN、P 均使用 BECKMANC800全自動生化分析儀（美國Beckman公司）測定；IFGF23、CFGF23使用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定；內(nèi)生肌酐清除率（Ccr）按腎臟病膳食改良試驗（MDRD）公式計算［3］。

2.3 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗；計量資料屬于正態(tài)分布的以（）表示，采用t檢驗；等級資料采用秩和檢驗。

4 結 果

4.1 2組 Ccr、Scr、BUN水平比較 見表 1。

表 1 2 組 Ccr、Scr、BUN 水平比較（）

表 1 2 組 Ccr、Scr、BUN 水平比較（）

注：與對照組比較，1） P＜0.01，2） P＜0.05；與治療前比較，3） P＜0.01。

組別對照組治療組分期3期4期5期n 30 37 30 9時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后Ccr／（mL／min）109.28±10.34 45.16±17.081）57.22±22.292）3）16.55±6.121）36.34±81.922）3）6.20±1.501）9.43±6.342）3）Scr／（mmol／L）57.13±8.72 172.80±46.281）144.78±47.672）3）411.23±126.761）338.75±109.132）3）874.70±193.481）709.47±271.492）3）BUN／（mmol／L）4.56±0.94 11.51±5.68 8.65±4.063）18.71±8.12 13.15±5.753）37.13±5.98 25.45±12.363）

4.2 2組IFGF23、CFGF23、P水平比較 見表2。

5 討 論

5.1 CKD病人多表現(xiàn)為以脾腎氣虛為本，水濕、濁毒、瘀血為標，為本虛標實之證。我院制劑益腎降濁沖劑以四君子湯為基礎，選取黃芪、太子參、茯苓、白術為君藥，具有健脾益氣之功效；桑寄生甘苦性平，益腎養(yǎng)血，桑椹甘寒滋陰補血，二味藥協(xié)助君藥健脾補腎、益氣養(yǎng)血，為臣藥；大黃、六月雪、車前子利濕瀉濁，當歸、丹參、懷牛膝活血化瘀，為佐藥；陳皮理氣健脾助運，增強全方的功效，為使藥。以上諸藥合用，共奏補益脾腎、降濁祛瘀之功，主治脾腎氣虛、濁瘀內(nèi)阻之證?，F(xiàn)代藥理學研究表明：大黃主要成分為蔥醌衍生物及酸性多糖，蔥醌衍生物參與抗菌及促進腸道內(nèi)容物的排泄，酸性多糖參與免疫調(diào)節(jié)及降低血脂的作用，共同改善氨基酸氮質(zhì)代謝及脂質(zhì)代謝，保護殘存腎單位功能，改善機體營養(yǎng)狀態(tài)，從而減輕尿毒癥癥狀［6］；六月雪、車前子也可促進血脂代謝及抑制炎癥反應［7］；黃芪、太子參、茯苓、白術健脾益氣，能夠增強機體免疫機能，促進骨髓造血功能進而改善貧血［8］。我院前期研究也表明益腎降濁沖劑在緩解慢性腎衰竭的癥狀、降低蛋白尿、保護殘余腎功能、延緩腎功能進展、推遲透析時間等方面取得了肯定療效［9］。本研究顯示益腎降濁沖劑治療后血Scr、BUN、P較治療前下降，Ccr較治療前升高（P＜0.05），提示益腎降濁沖劑能改善CKD 3～5期患者的腎功能，與前期研究相符。

表 2 2 組 IFGF23、CFGF23、P 水平比較（）

表 2 2 組 IFGF23、CFGF23、P 水平比較（）

注：與對照組比較，1） P＜0.01，2） P＜0.05；與治療前比較，3） P＜0.01。

組別對照組治療組分期3期4期5期n 30 37 30 9時間治療前治療后治療前治療后治療前治療后IFGF23／（pg／mL）354.84±204.93 802.77±552.412）796.32±494.592）1159.23±1051.792）1485.30±1469.722）1735.52±1163.402）1760.45±1171.101）CFGF23／（pg／mL）192.04±83.96 348.33±427.982）317.11±385.472）408.26±430.312）464.92±497.162）757.14±620.882）613.09±517.852）P ／（mmol／L）1.11±0.09 1.28±0.241）1.13±0.192）3）1.48±0.411）1.34±0.322）3）2.32±0.571）1.57±0.582）3）

5.2 本研究結果顯示：血清IFGF23、CFGF23水平在藥物治療前后無明顯改變，與對照組比較，IFGF 23、CFGF23治療前后均明顯升高。有文獻報道，高磷血癥往往在CKD患者腎小球濾過率（GFR）下降至 25～30 mL ／（min／1.73 m2）時出現(xiàn)。 本研究結果顯示：在CKD 3期血磷水平即有所升高，而在CKD早期為保持血清磷在正常范圍，IFGF23代償分泌增加，進而維持早期正常的磷水平［10］。IFGF23通過 C端與Klotho結合，通過N端與受體FGFR結合形成Klotho-FGFR復合物進而發(fā)揮降磷作用［11］；隨著CKD病情進展，Klotho蛋白水平持續(xù)下降，F(xiàn)GF23逐漸增加［12］，F(xiàn)GF23-Klotho 軸失衡，Klotho 則不能提供充足的結合位點給逐步上調(diào)的FGF23，遂導致“FGF23抵抗”現(xiàn)象的發(fā)生，從而促使骨細胞及成骨細胞分泌FGF23增多。因此，F(xiàn)GF23水平在CKD早期階段就已增加，在3期時FGF23已明顯增高，其分解轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的IFGF23、CFGF23也明顯增加。

隨著病情進展，CKD患者GFR明顯降低，一方面血磷濾過不足導致尿磷排泄障礙，血磷進而升高；另一方面由于Klotho蛋白在腎臟的表達進行性減少，IFGF23的C端與遠端腎小管的FGFR-klotho復合體結合減少，導致其下調(diào)近端腎小管的鈉-磷共轉(zhuǎn)運體能力明顯受損，使尿磷重吸收增多和排泄減少，最終引起血磷和IFGF23之間的負反饋調(diào)節(jié)障礙，形成惡性循環(huán)，導致血磷、IFGF23、CFGF23急劇升高。研究表明IFGF23是把雙刃劍，早期發(fā)揮生理作用保持血磷在正常水平，晚期調(diào)磷作用失代償，水平持續(xù)增高對CKD患者的心臟產(chǎn)生危害，增加死亡率［13］。

綜上所述，益腎降濁沖劑可以延緩CKD的進展，改善腎臟功能，改善磷代謝。但血清磷、IFGF23、CFGF23水平在CKD晚期如何得到更好的控制，今后尚需更多的臨床研究。