慢性阻塞性肺疾病與糖尿病的相互作用機制

萬智勇 楊文湘 蘇巧俐(通訊作者)

614404犍為縣清溪鎮中心衛生院全科醫學科，四川樂山1

610041四川大學華西醫院全科醫學科，四川成都2

COPD對糖尿病的影響

炎性反應：COPD是一種炎性疾病，由炎癥細胞、細胞因子共同參與。C-反應蛋白CRP)可損傷血管，降低胰島素轉運，增加胰島素抵抗，也可用于判斷COPD急性加重期的炎癥程度；腫瘤壞死因子(TNF-a)可促使白細胞介素-6(IL-6)釋放，導致白細胞介素-8(IL-8)及細胞間黏附分子1 mRNA轉錄增加[1]。2型糖尿病與COPD急性反應期的循環標志物和IL-6升高相關[2]。炎癥標志物甲殼質酶蛋白-40濃度在COPD患者中的升高與FEV1預計值百分比呈負相關，且濃度與疾病嚴重程度及病死率有關[3]。有學者研究后發現，COPD患者IL-6和CRP對新發型2型糖尿病的影響最大。COPD患者胰島素抵抗發生率高于正常人，急性期炎性反應水平較高，并出現一過性血糖水平升高現象；有研究顯示肺部炎癥會減弱胰島素作用，誘導抑制肝葡萄糖的分泌，并在外周組織中削弱胰島素作用[4]。

瘦素：研究發現，瘦素是一種促炎性細胞因子；COPD急性發作期時其水平升高，提示其與氣道炎癥密切相關[5]。Abdella NA等人研究發現瘦素與體重指數、CRP、空腹胰島素水平高度相關，證實了瘦素、CRP與代謝綜合、胰島素抵抗聯系緊密[6]。

氧化應激：氧化應激是COPD發病機制的特征之一，可增加炎性介質表達，影響胰島素信號轉導，造成胰島素抵抗。高血糖可加速糖代謝，使氧化型煙酚胺腺嘌呤二核昔酸比率增加，最終導致氧自由基增加?？寡趸瘎┤狈?、脂質過氧化加劇、中性粒細胞及單核細胞釋放活性氧增加、DNA損傷加劇、蛋白質氧化加劇、糖化氧化產物增加都可破壞胰島素的作用及分泌，加速2型糖尿病的進展[7]。

低氧血癥：有學者研究發現，有低氧血癥的COPD患者更易出現葡萄糖耐量減低；有學者發現有氧活動越多的患者代謝綜合征患病率越低；Oltmanns等人發現，缺氧導致葡萄糖耐受不良可部分解釋為腎上腺素釋放增加[8]。增加HIF-1α可以誘導胰島素抵抗；低氧可影響機體對胰島素敏感性，調節其對葡萄糖代謝和胰島素抵抗的影響。缺氧使胰島素滅活、葡萄糖的攝取能力下降，而出現高血糖、高胰島素血癥；缺氧、感染損傷胰島B細胞功能，使機體對葡萄糖刺激呈高反應延遲；使無氧酵解增加、糖利用障礙而導致血糖增高[9]。COPD患者組織缺氧，刺激脂肪組織進行酶級聯反應，導致細胞因子分泌增多，脂連蛋白釋放減少，增加機體肥胖程度，自由基和氧化應激增多，進一步引起胰島素抵抗[10]。

煙草：吸煙引起的炎性反應可降低胰島素敏感性，加重胰島素抵抗；有學者研究發現吸煙可增加糖尿病發病風險，影響血糖控制及遠期預后。尼古丁可損害胰島細胞，降低胰島素受體的敏感性，影響血糖控制，導致糖尿病[11]，吸煙可改變體脂分布，增加胰島素抵抗，導致糖尿病[12]。吸煙還可改變能量代謝。

糖皮質激素：長期使用糖皮質激素可促進糖異生，抑制糖分解，降低糖利用，引起激素誘發型糖尿病。有研究描述接受皮質類固醇治療的COPD患者出現生理周期的高血糖。吸入糖皮質激素促使糖尿病的發病和進展的風險增加[13]。也有研究發現吸入性糖皮質激素聯合B2受體激動劑可減少T2DM的發生[14]。

免疫失衡：COPD患者表面抗原分化簇4受體(CD4+)/表面抗原分化簇8受體(CD8+)比值明顯降低，提示機體免疫功能下降。2型糖尿病患者細胞免疫功能缺陷；體液免疫功能減弱，IgM、IgG、IgA明顯下降。COPD與2型糖尿病可通過炎性因子過度表達使Th17/Treg、CD4+/CD8+、IgM、IgG、IgA比例失衡作為媒介相互影響[15]。

自身免疫損傷：COPD患者肺泡巨噬細胞對凋亡細胞清除不足，可介導細胞毒性T淋巴細胞破壞胰島β細胞；分泌的細胞因子可損害胰島β細胞；激發抗原錯誤提呈至T細胞，分泌特異性抗體，出現自身免疫損傷。COPD可促發胰腺的自身免疫反應，損傷胰腺，使胰島素分泌減少、胰島素抵抗，導致血糖增高。

脂聯素：脂聯素屬于脂肪因子，具備抗炎特性，脂聯素在生理上需要時可上調胰島素分泌；COPD患者脂聯素降低，可減少減少由胰腺β細胞葡萄糖攝取，從而影響血糖代謝[16]。

肥胖：在COPD患者中，脂肪組織質量和全身炎癥之間的潛在聯系也被提出。肥胖被認為是2型糖尿病的一個重要風險因素，肥胖可通過炎性介質、胰島素抵抗等機制影響血糖代謝[17]。

循環抵抗素：Al Mutairi等人研究表明抵抗素水平與炎癥性阻塞性氣道疾病之間存在直接聯系，從而推測抵抗素可能是一種新的疾病標志物，并在COPD的胰島素抵抗的發展中發揮作用[18]。

糖尿病對COPD的影響

高血糖直接影響肺組織糖基化，減少肺彈性回縮，增加肌無力和炎癥。血糖濃度的增加使呼吸道黏膜的葡萄糖濃度增加，可能直接使肺功能降低。相比發現2型糖尿病組肺功能顯著下降[19]，有學者發現，2型糖尿病會加速COPD的進展、惡化預后、增加死亡率。Forgiarini發現，高血糖可能通過誘導氧化應激、改變肺組織結構、改變氣體交換而影響呼吸系統[20]。Esposito K發現，高血糖能夠使炎性介質增加。糖尿病患者肺彌散面積減少、通氣血流比失調、氣體彌散距離增加、一氧化氮(NO)/過氧亞硝基陰離子途徑受阻、Ⅱ型肺泡上皮細胞損傷凋亡以及氧化應激，都可能是糖尿病致肺損傷的重要機制。糖尿病的肺損傷進一步導致肺功能和血氧分壓下降。有學者發現，COPD急性發作期血糖升高與臨床不良預后相關，糖尿病患者代謝紊亂、免疫力低，高糖和低氧狀態下更易導致COPD感染的發生和發展，而感染又加重了糖尿病。研究發現胰島素抵抗與血清網膜素-1水平密切相關，故推測網膜素-1可能參與2型糖尿病合并COPD的發生[21]。Moretti等人發現COPD急性加重期的患者，血糖升高水平和無創通氣失敗率成正比，進一步的不良結果就是肺部感染[22]；有文獻表明，糖尿病患者存在高胰島素血癥，可能通過抑制神經元M2肌肉受體，并增加乙酰膽堿釋放，從而促進支氣管收縮[23]，故可加重COPD患者呼吸系統癥狀。Kosk等人發現，糖尿病合并COPD患者遠期病死率明顯增加，且與最高空腹血及餐后血糖水平有關[24]。Singh等人發現胰島素治療可降低氣道平滑肌細胞增殖，增強線粒體功能，及增強信號鏈的信號傳遞[25]。

COPD與糖尿病均是全球患病率較高的疾病，糖尿病可以是COPD導致的全身性疾病之一，而持續高血糖狀態可引起肺臟損傷。目前認為COPD作為2型糖尿病的明顯危險因素之一，其病理生理過程復雜，涉及多種因素，主要包括炎癥、氧化應激、瘦素、糖皮質激素、免疫失衡等，糖尿病可影響肺泡上皮細胞等，使氣體彌散受限。將COPD視為代謝綜合征及2型糖尿病的獨立危險因素且至關重要，但它們的相互影響機制至今仍不完全明確，值得我們進一步研究，以期提出新的治療策略，改善患者的癥狀及預后，提高生存率。