具有殺菌活性的噻唑衍生物的研究進展

李婉 楊子輝 王曉鳳

摘要：對噻唑類化合物的殺菌活性研究進展進行總結和評述。根據噻唑類化合物取代基的不同，將其分為噻唑酰胺（噻唑胺）類、噻唑丙烯腈類、哌啶噻唑類、苯并噻唑類、芐亞氨基噻唑類等5類化合物，并分別簡述5類噻唑類衍生物及其殺菌活性的研究進展，并對它們的發展趨勢作了展望。

關鍵詞：噻唑衍生物;殺菌活性;化合物取代基;研究進展

中圖分類號： S482.2 ?文獻標志碼： A ?文章編號：1002-1302（2019）22-0001-05

噻唑是一類含有1個或多個雜原子（N、O或S）的五元環或稠環系，中文名稱為硫氮（雜）茂，可與其他分子形成氫鍵，與金屬離子形成配位;含噻唑環的衍生物結構多樣，同時具有廣泛的生物活性，如抗癌、抗病毒、殺蟲、殺菌、除草等[1-2]。噻唑類化合物因具有低毒、優良的生物活性和結構變化多樣的特點，已成為綠色農藥研究的一個熱點。近年來，噻唑類化合物在殺菌活性方面的應用備受關注[3]。國內外的研究機構報道了大量具有優異殺菌活性的噻唑衍生物，并已經成功研制出多個商品化品種，如用于防治水稻和麥類紋枯病的琥珀酸脫氫酶抑制劑噻氟酰胺（trifluzamide），用于防治卵菌綱病菌的噻唑菌胺（ethaboxam）、苯噻菌胺（benthiavalicarb-isopropyl）和噻酰菌胺（tiadinal）等[4]。本文按噻唑類衍生物的結構類型將其分為噻唑酰胺（含噻唑胺）類、噻唑丙烯腈類、哌啶噻唑類、苯并噻唑類和芐亞氨基噻唑類化合物，并對各類噻唑化合物的殺菌活性進行總結與分析。

1 噻唑化合物介紹

1.1 噻唑酰胺類

1.1.1 噻唑甲酰胺 目前報道生物活性較好的噻唑甲酰胺化合物，酰胺位置多在噻唑環的5位，4位以三氟甲基或甲基取代較多，2位引入烷基或硫醚基。5位酰胺結構上胺的變化較大，如取代苯胺、聯苯胺、雜環胺、芳基烷基胺、環烷基胺等，當胺為環烷基胺時，取代基主要在氨基的鄰位。這類噻唑甲酰胺衍生物可以看作是在噻唑菌胺（ethaboxam）和吡噻菌胺（penthiopyrad）的基礎上優化得到的（圖1）[5]。

噻唑菌胺是LG生命科學公司開發的用于防治卵菌病害的內吸性殺菌劑，其防治馬鈴薯晚疫病的效果與烯酰嗎啉相當，使用劑量為100～250 g/hm2[6]。Phillips等根據噻唑菌胺的結構特點，合成其衍生物，并對該類化合物的構效關系（structure activity relationships，簡稱SAR）進行分析，結果表明，苯環上取代基的吸電子效應和親脂性對生物活性尤其重要[7]。當苯環上酰胺鍵的鄰位引入吸電子基時，可提高對琥珀酸脫氫酶的抑制活性。目前，針對噻唑環的5位酰胺進行衍生的化合物通式如圖2所示，主要研究機構有拜耳、沈陽化工研究院、巴斯夫等。

巴斯夫和拜耳分別報道的胺上以聯苯基取代的化合物1（WO2006122933）[8]和化合物2[9]（圖3），化合物1在 50 mg/L 時對小麥葉繡病的防治效果為93%;化合物2（US20090105136）在100 mg/L時對蘋果白粉病的防治效果為100%。

住友化學株式會社在氟吡菌胺的基礎上，對其進行結構優化得到的化合物3和化合物4[10-11]，均具有很好的殺菌活性;化合物4在200 mg/L劑量下，對大麥白粉病的防治效果在70%以上。Ohira等報道的化合物5～化合物8在 500 mg/L 時對馬鈴薯晚疫病均具有較好的防治效果[12-15]。巴斯夫在吡噻菌胺的基礎上設計合成了化合物9，該化合物在63 mg/L劑量下，對銹病的防治效果大于74%[16];肖捷等報道的2-甲 基-4-三氟甲基噻唑酰胺（化合物10）在 50 mg/L 時對番茄早疫病病菌的抑制率為80%[17]。劉衛東等設計合成的噻唑酰胺類（化合物11），在10 mg/L濃度下對水稻紋枯病和玉米繡病均具有較好的防治效果，與對照藥噻氟酰胺的防效相當[18]。

1.1.2 2-氨基噻唑類 2-氨基噻唑與相應的酸合成的酰胺衍生物是近期研究的熱點。趙金浩等將擬除蟲菊酯類農藥的活性基團——菊酸引入2-氨基噻唑中，合成的N-（取代噻唑-2-基）-菊酰胺類化合物12（圖4）在50 mg/L時對番茄早疫病病菌的抑制率為82.0%[19]。胡艾希等合成的 4-苯并呋喃-2-苯甲酰噻唑酰胺（化合物13）在25 mg/L濃度下，對水稻紋枯病病菌的抑制率在95.0%以上，化合物14在氨基上引入取代的苯基，在500 mg/L劑量下，對水稻紋枯病病菌的抑制率為50%[20-21]。戴紅等合成了系列4-噻唑烷-2-苯甲酰基脲類噻唑（化合物15），在50 μg/mL濃度下對小麥赤霉菌、蘋果輪紋菌和花生褐斑病病菌均有一定的抑制活性[22]。

1.2 噻唑丙烯腈類

噻唑丙烯腈類化合物因含不飽和鍵有順反異構體存在，這類化合物最初是在研究殺蟲劑cyenpyrafen過程中報道的，因此多具有較好的殺蟲活性，近期報道的此類化合物也具有一定的殺菌活性。該類化合物主要是在噻唑的2位或4位形成丙烯腈結構，氰基和噻唑環在雙鍵的同一端，雙鍵的另一端為酯基、羥基、芳醚、取代的烷基或芳環等。日本曹達株式會社及日產化學工業株式會社報道的化合物16、化合物17（圖5）具有良好的殺菌活性[23]，化合物17在100 mg/L濃度下對黃瓜灰霉病病菌的抑制率為75.0%[24]。

1.3 哌啶噻唑類化合物

哌啶噻唑類化合物的母核是噻唑的2位與哌啶基團相連，最初由默克公司進行的醫藥活性研究時發現，杜邦公司借鑒默克的專利時發現該類化合物有一定的殺菌活性，隨后對其進行重點研究，合成了多個衍生物并申請了多項專利。隨后拜耳公司總結并報道了結構類型[25]，對哌啶、吡唑、噻唑等3部分均進行了優化，目前文獻報道的修飾方法主要是噻唑4位的取代基。

氟噻唑吡乙酮（oxathiapiprolin）是杜邦公司在參考默克公司專利CN1809560A[26]基礎上研發的，其報道的治療高甘油三酯血癥的化合物結構通式如圖6。

杜邦公司申請了該化合物的專利WO2008013925A（中國專利CN101888843A[27]，圖7），2015年在我國獲得了氟噻唑吡乙酮原藥和制劑的首家登記，有效期至2016年12月19日。氟噻唑吡乙酮低濃度下殺菌活性高，對致病疫霉菌各發育階段均有效。氟噻唑吡乙酮對卵菌綱病原菌具有獨特的作用位點，作用機制為抑制氧固醇結合蛋白（oxysterol binding protein，簡稱OSBP）的同源相關蛋白（oxysterol binding protein- related proteins，簡稱ORP）[28]，原藥含量為95%，毒性低毒;制劑為10%氟噻唑吡乙酮可分散油懸浮劑（商品名為增威贏綠TM），毒性微毒，噴霧可用于防治番茄晚疫病、黃瓜霜霉病、辣椒疫病、馬鈴薯晚疫病和葡萄霜霉病等，其中對馬鈴薯和番茄晚疫病的致病疫霉高效。

杜邦公司在氟噻唑吡乙酮的結構上引入異惡唑啉環報道的化合物18和化合物19（圖8），在40 mg/L劑量下，兩者對葡萄霜霉病和馬鈴薯晚疫病的防效均為100%[29-31]。此后，專利WO2010065579報道的化合物20在40 mg/L濃度下對葡萄霜霉病和晚疫病的防效為100%[32]。拜耳公司在其基礎上，對異惡唑環的5位取代基進行優化，合成了大量同類衍生物，其中專利WO2012104273報道的化合物21在10 mg/L時對馬鈴薯晚疫病的防效為95%[33]。

2017年南開大學的Chen等報道了系列含有肟醚結構的哌啶噻唑類化合物22（圖9），其對微生物細菌和植物真菌均表現出了較好的活性，在50 μg/mL的濃度下對灰霉病病菌和谷絲核菌的抑制活性在70%以上[34]。

1.4 苯并噻唑類化合物

苯并噻唑類化合物具有多種農藥活性。Khedekar等以 2-氨基-苯并噻唑為原料，合成了含β-內酰胺環的苯并噻唑系列衍生物（化合物23）（圖10），其具有一定的殺菌活性[35];侯學太等合成7-甲酰甲酯-2-酰胺基苯并噻唑（化合物24），平皿法殺菌活性測試結果表明，在1.0 g/L濃度下，此類化合物對黃瓜灰霉病病菌的抑制活性為60%～70%[36]。

劉源發等利用活性拼接原理合成了苯并噻唑基硫脲類化合物25，化合物25對蘋果炭疽病病菌、蘋果黑斑病病菌、西瓜枯萎病病菌等菌種都有一定的抑制活性，特別是對蘋果炭疽病病菌的抑制活性最好[37]。Streeting等合成的苯丙噻唑類化合物26、化合物27在100 mg/L濃度下對銹病的抑制率達到60%以上[38];另外，吡啶并噻唑（化合物28）對蘋果黑星病病菌、葡萄霜霉病病菌也有很好的抑制效果[39]。

1.5 芐亞氨基噻唑化合物

2-氨基噻唑與苯甲醛反應得到的席夫堿，稱為芐亞氨基噻唑類化合物，該類化合物在醫藥和農藥領域均表現出了很好的活性，尤其在抗菌領域的應用更加廣泛。近年來，大量具有抗菌活性的芐亞氨基噻唑衍生物相繼被報道。

楊林濤等設計合成了一系列5-芐基-4-叔丁基-2-芐亞氨基噻唑（化合物29）（圖11），部分化合物對水稻紋枯病病菌具有良好的抑制活性[40]。胡艾希等報道了4-叔丁基-5-（1，2，4-三唑）-2-芐亞氨基噻唑（化合物30），部分化合物對稻曲病病菌、小麥赤霉病病菌、水稻紋枯病病菌、油菜菌核病病菌和黃瓜灰霉病病菌均具有很好的抑制活性，其對小麥赤霉病病菌、水稻紋枯病病菌、油菜菌核病病菌的EC50低于陽性對照物葉枯唑[41]。Wu等利用活性化合物衍生法設計合成了5-胡椒基-4-叔丁基-2-芐亞氨基噻唑（化合物31），其對灰霉病病菌、晚疫病病菌、稻瘟病病菌和小麥殼針孢菌具有很好的抑制活性，EC50遠低于陽性對照物[42]。

2 總結與展望

本文對近來年噻唑化合物在殺菌方面的應用作了簡單的概述，可以看出，部分化合物是在商品化品種基礎上進行活性化合物衍生法得到的，并且表現出較好的殺菌活性，隨著高通量篩選和計算機輔助藥物設計（computer-aided drug design，簡稱CADD）技術的發展，農藥工作者研究的不斷深入，開發出低毒、高效、環境友好型的噻唑類殺菌劑仍大有希望。

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