8p11骨髓增殖綜合征進展至急性淋巴細胞白血病一例并文獻復習

夏 園，李 勤，曾文前，吳正東，朱劍鋒

（泰州市人民醫院，江蘇 泰州 225300）

8p11骨髓增殖綜合征（8p11 myeloproliferative syndrome，EMS），即由定位于染色體8p11的成纖維細胞生長因子受體1（fibroblast growth factor receptor 1，FGFR1）基因重排引起的正常造血細胞惡性轉化，是一種非常罕見的侵襲性血液系統腫瘤。其在2016年版WHO造血與淋巴組織腫瘤分類中被命名為“伴FGFRI重排的遺傳易感性髓系/淋巴細胞系腫瘤”，歸類于“伴嗜酸粒細胞增多和基因重排的髓系/淋巴細胞系腫瘤”[1]。臨床上通常表現為嗜酸細胞增多、淋巴結腫大、短期內進展為急性白血病，基因檢測可發現FGFR1重排。本院收治一例以中性粒細胞升高為首發表現、短期內進展為急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）的患者，現將該病例報道如下，并結合文獻，對EMS的臨床表現、發病機制、分子病理特征以及診治方案進行討論，以加強對該疾病的認識。

1 病例資料

患者，女，69歲，既往體健，個人史、家族史無特殊。患者因“發現白細胞明顯升高1天”于2019-03-21入我科。患者入院前2周無明顯誘因下出現咳嗽，以干咳為主，間歇性發作、夜間為著，就診于我院呼吸科門診，查血常規：血紅蛋白124 g/L，白細胞計數56.76×109/L，中性粒細胞計數48.99×109/L，淋巴細胞計數4.16×109/L，單核細胞計數3.05×109/L，嗜酸粒細胞計數0.27×109/L，嗜堿粒細胞計數0.29×109/L，血小板計數411×109/L。C反應蛋白＜0.499mg/L。為進一步診治，以“白細胞增多”收住血液科病房。入院查體：神志清，精神可，無貧血貌，皮膚黏膜無瘀點、瘀斑，鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結未及腫大，胸骨無壓痛，肺部聽診呼吸音增粗，未聞及明顯干濕性啰音，心音聽診無異常，腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝脾肋下未及，雙下肢無明顯水腫。入院后查外周血涂片：中幼粒細胞3%，晚幼粒細胞4%，桿狀核粒細胞19%，分葉核粒細胞61%，成熟單核細胞6%，成熟淋巴細胞7%。骨髓細胞形態學：骨髓增生極度活躍；粒系增生極度活躍，占83%，比例明顯增高，以中晚幼粒及以下階段為主，形態正常；紅系增生極度活躍，占9%，比例相對減低，以中幼紅階段為主，形態正常；全片見巨核細胞＞200只，形態正常，血小板散在成簇易見；未見其他異常細胞。骨髓細胞染色體核型分析：46，XX，t（8；22） （p11；q11）。白血病相關融合基因：未檢測到BCR-ABL（P210、P190、P230）及其他43種融合基因轉錄本。骨髓增殖性腫瘤組套：JAK2 V617F、JAK2 exon12、CALR exon、MPL exon10、CSF3R exon14突變均陰性。熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）：FGFR1重排陽性。痰培養檢出肺炎克雷伯桿菌。肝腎功能、出凝血、腫瘤標志物、尿糞常規、心電圖、上腹部MRI、胸部CT等均未見明顯異常。診斷為：8p11骨髓增殖綜合征，呼吸道感染。予抗感染、止咳、化痰等治療，2019-04-01開始給予羥基脲+干擾素治療，具體用量為：羥基脲1 g（口服）每日三次、重組人干擾素α 500萬u（皮下注射）每日一次，輔以水化、堿化等治療。后患者呼吸道癥狀緩解，要求出院，院外繼續使用羥基脲+干擾素治療。2019-04-10門診復查血常規：血紅蛋白102 g/L，白細胞計數64.32×109/L，中性粒細胞計數42.52×109/L，淋巴細胞計數16.32×109/L，單核細胞計數4.75×109/L，嗜酸粒細胞計數0.38×109/L，嗜堿粒細胞計數0.35×109/L，血小板計數285×109/L。白細胞未見明顯下降、仍進行性升高。4月中旬起，患者出現全身骨痛、周身乏力，進行性加重。2019-04-22復查外周血涂片：原始幼稚細胞38%。考慮出現急性白血病轉化，建議行地西他濱+CAG（阿糖胞苷+阿克拉霉素+粒細胞集落刺激因子）方案小劑量化療，患者家屬拒絕，繼續使用羥基脲+干擾素治療。

患者因骨痛進行性加重于2019-05-06再次入院。入院查體：神志清，精神萎，輕度貧血貌，皮膚黏膜無瘀點、瘀斑，鞏膜無黃染，左側腹股溝區可觸及3×4cm腫大淋巴結，質韌，活動可，無觸痛，其余淺表淋巴結未及腫大。胸骨有壓痛，心肺聽診無明顯異常。腹平軟，無壓痛及反跳痛，肝肋下未及，脾肋下5cm，質稍硬，無壓痛，雙下肢無明顯水腫。入院后查血常規：血紅蛋白95 g/L，白細胞計數193.7×109/L，中性粒細胞計數31.61×109/L，淋巴細胞計數71.16×109/L，單核細胞計數89.74×109/L，嗜酸粒細胞計數0.12×109/L，嗜堿粒細胞計數1.07×109/LL，血小板計數32×109/L。C-反應蛋白:7.09 mg/L。外周血涂片：幼稚細胞45%，晚幼粒細胞1%，桿狀核粒細胞4%，分葉核粒細胞4%，成熟單核細胞1%，成熟淋巴細胞45%。骨髓細胞形態學：骨髓增生明顯活躍；淋巴系90.5%，其中原始淋巴細胞28%，幼稚淋巴細胞占56.5%，原幼淋巴細胞共84.5%，這類細胞胞體中等大小，呈圓形或類圓形，胞核大，核質細致，核仁部分可見，胞漿量中等，染淡藍色，少部分細胞漿內可見紅色顆粒，過氧化物酶染色陰性100%；粒系、紅系增生受抑；全片巨核1只。白血病免疫分型：CD10:47.9%，CD34:36.5%，CD20:64.7%，CD5、CD7、CD10、CD13、CD14、CD22、CD33、CD71、DR均陰性。外周血淋巴細胞亞群：CD3+:1.2%，CD3+CD4+:0.7%，CD3+CD8+:0.4%，CD19+:95.5%，CD16+CD56+:1.0%。肝腎功能：總膽紅素27.1umol/L，直接膽紅素12.3umol/L，谷丙轉氨酶31U/L，谷草轉氨酶91U/L，堿性磷酸酶551U/L，γ-谷氨酰基轉移酶303U/L，肌酐：60.0umol/L。腹部超聲：脾大2度。診斷：急性B淋巴細胞白血病，8p11骨髓增殖綜合征。再次建議行化療，患者家屬表示拒絕，給予糖皮質激素降低腫瘤負荷，同時繼續予羥基脲、干擾素、水化、堿化、護肝等治療。2019-05-09復查血常規：血紅蛋白93g/L，白細胞計數216.29×109/L，血小板計數24×109/L。2019-05-10患者家屬要求出院。后電話隨訪患者家屬，患者2019-05-14于家中死亡。

2 文獻復習及討論

EMS在1992年被Abruzzo等首次報道[2]，至今全球報道不足百例[3]。EMS可發生于任何年齡，中位發病年齡為44歲；男性患者略多于女性。多數患者以乏力、盜汗、消瘦或發熱等全身癥狀起病，約1/5的患者可無明顯癥狀、由體檢或其他原因發現血細胞異常而后診斷此病。約2/3的患者在初診時被發現有局部或全身淋巴結腫大，62%的患者有肝脾腫大，個別患者可有扁桃體、肺、乳腺等結外器官的累及。實驗室檢查特征主要為外周血白細胞計數明顯升高、骨髓中髓系增生、嗜酸粒細胞增多等[4]。因此患者在初診時易被誤診為慢性粒細胞白血病（chronic myelocytic leukemia，CML）、慢性粒-單核細胞白血病、慢性嗜酸粒細胞白血病、淋巴瘤等。本例患者因呼吸道感染時查血常規發現白細胞升高而就診，當時無乏力、發熱、疼痛等癥狀，亦無淋巴結及肝脾腫大；但短時間內出現了骨痛、乏力，實驗室檢查提示發生白血病轉化，查體可見淋巴結和脾臟腫大，與文獻報道基本相符。

Morishige等[5]在EMS患者骨髓造血細胞、受累淋巴結的染色體核型分析中觀察到相同的t（8；22）易位，提示EMS可能起源于造血干細胞。FGFR1基因編碼的FGFR1蛋白是受體酪氨酸激酶家族成員之一，擁有胞外受體結合域、跨膜區和胞內酪氨酸激酶結構域，在非激活狀態下以單體形式存在，當被激活時可誘發二聚化、激活下游信號通路，調節細胞的生長、分化和凋亡[6]。當FGFR1基因發生斷裂時，可與伙伴基因相互易位，影響FGFR1和伙伴基因的正常表達；與此同時，FGFR1胞內的酪氨酸激酶結構域得以保留，伙伴基因幫助FGFR1發生二聚化而使其酪氨酸激酶結構域持續激活，通過RAS/MAPK、PI3K/AKT/mTOR等信號傳導通路引發一系列調控作用，最終導致腫瘤的發生。目前已經報道十余種與FGFR1基因易位相關的伙伴基因，其中最常見的是位于染色體13q12的ZNF198基因，另有CEP110（9q33）、FGFR1OP1（6q27）、BCR（22q11）等伙伴基因被報道[4]。

本例患者染色體核型為t（8；22）（p11；q11），FGFR1重排陽性，結合患者臨床表現，符合EMS診斷；但因患者個人意愿及疾病進展迅速，未能完善融合基因及測序等相關檢查以進一步明確其伙伴基因。22q11斷裂點可能涉及到BCR基因，形成BCR-FGFR1融合基因。伴BCR-FGFR1融合基因的EMS病例發病年齡及性別無特定規律，多數患者外周血單核細胞增多，而僅少數出現嗜酸粒細胞增多。患者多在短期內進展為急性白血病，以ALL為主，極少數轉化為急性髓系白血病[7-8]。本例患者病程中單核細胞增多、嗜酸粒細胞不高，診斷后1個月內即發生ALL轉化，進展迅速，生存期不足2月，與文獻報道的此種類型EMS特征一致。

EMS的疾病特征與CML有一定的相似之處，病程中同樣有慢性期與急變期。慢性期主要表現為髓系增生，這些增生的髓系細胞仍能分化成熟，骨髓中原始細胞比例＜5%。在慢性期可給予羥基脲、干擾素等治療，但通常療效欠佳[9]。絕大多數患者在1年內發生急變，中位進展時間為6個月；根據目前的報道，急變之后通常短期內即死亡，未接受造血干細胞移植者中位生存期僅12個月[4]。盡管酪氨酸激酶抑制劑（Tyrosine kinase inhibitors，TKI）在CML的治療中極大地改善了患者的生存情況，但目前研究發現伊馬替尼對EMS無效[10]，一些其他小分子多靶向TKI包括TKI258[11]、ponatinib（AP24534）[12]等，在體外試驗中被證實可有效抑制轉染了EMS融合基因細胞株的酪氨酸激酶活性，并誘導細胞凋亡，但仍缺乏大規模臨床數據，有待于前瞻性的臨床試驗明確其療效；鑒于TKI在多種疾病中取得了良好療效，可能在EMS的治療方面具有廣闊前景。對于發生急變的患者可以給予聯合化療，但難以清除EMS患者特征性的惡性克隆，且這類患者通常對化療不敏感，因此難以達到細胞遺傳學改善，緩解率不高。異基因造血干細胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT）以及其后的過繼免疫治療可能延長患者生存時間、甚至達到治愈；國內學者報道了一例迄今為止移植后存活時間最長的EMS病例，截至作者發稿時已無病生存16年[13]。本例患者診斷后即給予羥基脲、干擾素治療，白細胞未見明顯下降，且呈現上升趨勢；短期內即進展為ALL，但患者家屬拒絕進一步治療，總生存期僅不足2月。

綜上所述，EMS是一類由8p11染色體改變引起的臨床綜合征，其臨床表現無明顯特異性，易被誤診為其他血液系統疾病，因此在診斷時需充分結合分子生物學、細胞遺傳學等實驗室檢查，避免誤診、漏診。在慢性期，可以考慮給予羥基脲、干擾素等治療，條件許可的情況下推薦盡早行allo-HSCT；對于發生急性白血病轉化的患者，可給予聯合化療或allo-HSCT。疾病總體預后差，一旦發生急變，生存期極短，因此早期的診斷及治療至關重要。