新生兒呼吸窘迫綜合征應用高頻振蕩通氣治療的效果及對患兒氧合指數的影響

洪虹　謝忠麗　廖文娟

【摘要】目的：探討新生兒呼吸窘迫綜合征應用高頻振蕩通氣治療的效果及對患者氧合指數的影響。方法：選取2013年6月-2017年6月本院收治的新生兒呼吸窘迫綜合征患者82例。按照隨機數字表法將其分為對照組和研究組，各41例。對照組應用高頻振蕩通氣進行治療，研究組應用高頻振蕩通氣聯合一氧化氮吸入并配合西地那非進行治療。比較兩組動脈血氣分析指標（PaO2、PA-aDO2、PaO2/FiO2）、心肺功能指標（PAP、LVEF）、腦尿鈉肽（BNP）、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）、內皮素-1（ET-1）、用氧時間、機械通氣時間、住院時間及不良反應情況。結果：研究組PaO2、PaO2/FiO2水平均高于對照組，PA-aDO2水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；研究組LVEF水平高于對照組，PAP水平低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）；研究組BNP、HIF-1α、ET-1水平均低于對照組（P<0.05）；研究組用氧時間、機械通氣時間、住院時間均短于對照組（P<0.05）；兩組均未出現任何不良反應。結論：在針對新生兒呼吸窘迫綜合征的治療過程當中，應用高頻振蕩通氣聯合一氧化氮吸入并配合西地那非治療的效果理想，臨床上應當進一步推廣應用。

【關鍵詞】新生兒呼吸窘迫綜合征；高頻振蕩通氣；氧合指數

Effect of High Frequency Oscillatory Ventilation on Neonatal Respiratory Distress Syndrome and Its Influence on Oxygenation Index/HONG Hong，XIE Zhongli，LIAO Wenjuan.//Medical Innovation of China，2019，16（27）：0-051

【Abstract】Objective：To explore the effect of high frequency oscillatory ventilation on neonatal respiratory distress syndrome and its influence on oxygenation index.Method：82 cases of neonatal respiratory distress syndrome admitted to our hospital from June 2013 to June 2017 were selected.According to the random number table method，they were divided into control group and study group，41 cases in each group.The control group was treated with high frequency oscillatory ventilation，study group was treated with high frequency oscillatory ventilation combined with nitric oxide inhalation and Sildenafil.The arterial blood gas analysis indexes（PaO2，PA-aDO2，PaO2/FiO2），cardiopulmonary function indexes（PAP，LVEF），brain natriuretic peptide（BNP），hypoxia inducible factor-1α（HIF-1α），endothelin-1（ET-1），oxygen use time，mechanical ventilation time，hospitalization time and adverse reactions between two groups were compared.Result：The levels of PaO2 and PaO2/FiO2 in study group were higher than those of control group，and the levels of PA-aDO2 was lower than that of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The level of LVEF in study group was higher than that of control group，and the level of PAP was lower than that of control group，the differences were statistically significant（P<0.05）.The levels of BNP，HIF-1αand ET-1 in study group were lower than those of control group（P<0.05）.Oxygen use time，mechanical ventilation time and hospitalization time in study group were shorter than those of control group（P<0.05）.There were no adverse reactions in both groups.Conclusion：In the treatment of neonatal respiratory distress syndrome，high frequency oscillatory ventilation combined with inhalation of nitric oxide and Sildenafil are effective，and should be further promoted and applied in clinic.

【Key words】Neonatal respiratory distress syndrome；High frequency oscillatory ventilation；Oxygenation index

First-authors address：First Affiliated Hospital of Gannan Medical University，Ganzhou 341000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.27.013

導致患兒出現新生兒呼吸窘迫綜合征的主要原因是因為肺表面缺乏活性物質，主要表現為以進行性加重的呼吸困難為主要癥狀的新生兒重癥呼吸系統疾病[1]。我國55家三級甲等醫院在2008年曾針對新生兒呼吸衰竭進行過一次回顧性流行病學研究，該研究結果顯示，導致新生兒發生呼吸衰竭的首位原因是新生兒呼吸窘迫綜合征，占總呼吸衰竭發病率的43.9%[2]。目前臨床針對新生兒呼吸窘迫綜合征治療的主要方法有高頻振蕩通氣、肺表面活性物質、一氧化氮吸入、液體通氣和體外膜肺氧合技術等，但是這些治療方法對于危重患兒的治療效果并不是很理想，所以在實際臨床應用中往往需要多種方式聯合治療才會有明顯效果[3]。其中應用最多的就是高頻振蕩通氣和一氧化氮吸入，該治療方法操作簡單，治療費用相對低廉，可以被更多家庭接受，可以在我國新生兒重癥監護病房有效開展，此次研究在針對新生兒呼吸窘迫綜合征患兒治療過程中，采用高頻振蕩通氣聯合一氧化氮吸入，并配合使用西地那非進行治療，取得滿意成果。現報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年6月-2017年6月本院收治的新生兒呼吸窘迫綜合征患者82例。

（1）納入標準：患兒均在入院進行機械通氣；吸入氣中的氧濃度分數（FiO2）≥0.8；患兒平均氣道壓>15 cm H2O；患兒動脈血氧分壓（PaO2）≤50 mm Hg或經皮血氧飽和度（TcSO2）<85%；患兒氧合指數（PaO2/FiO2）>100 mm Hg；肺動脈壓力（PAP）>30 mm Hg。（2）排除標準：入院后不足24 h患兒死亡或家屬選擇放棄治療；先天膈疝；患兒有染色體病；患兒有先天性心臟病。按照隨機數字表法將其分為對照組和研究組，各41例。患兒家屬均對于本研究內容知情，并且在同意書上簽字；本研究在獲得醫院倫理委員會批準的前提下開展。

1.2方法

1.2.1對照組采用高頻振蕩通氣治療，治療方法：使用呼吸機（西門子Servo-s）對患兒進行輔助通氣，初始參數：FiO2為0.8~1.0，平均動脈壓（MAP）15~30 cm H2O，吸呼時間比（I/E）33%，振蕩頻率8~12 Hz，振蕩幅度3~6級（△P 30~60 cm H2O），可以看到胸廓有明顯振動，然后根據血氣分析結果調整呼吸機參數，當MAP≤8 cm H2O、FiO2≤40%，血氣分析正常，然后過渡到簡寫指令通氣，在撤機后進行經鼻氣道正壓通氣。

1.2.2研究組在對照組基礎上進行一氧化氮吸入并配合西地那非進行治療，治療方法：高頻振蕩通氣方法同對照組，然后給予患兒一氧化氮吸入，治療用一氧化氮由上海復旦大學兒科醫院提供。將質量流量控制儀與呼吸機供氣管道相連接，一氧化氮起始濃度為10 ppm，當TcSO2≥90%，逐漸下調至FiO2≤50%、MAP<10 cm H2O，血氣正常后，每隔24小時將一氧化氮濃度下調1~2 ppm，當FiO2≤40%、MAP<8 cm H2O時，一氧化氮濃度應該在2 ppm以下，當PaO2>60 mm Hg，TcSO2≥90%時，可以停用一氧化氮。若一氧化氮起始濃度為10 ppm，TcSO2在1 h內上升<10%，則將一氧化氮濃度調整至20 ppm，無論是否有效，都不再調整一氧化氮濃度。每6小時為患兒鼻飼枸櫞酸西地那非（生產廠家：輝瑞制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20020528），0.5 mg/（kg·次），連續使用5 d。

1.3觀察指標兩組連續治療5 d后進行指標觀察。（1）比較兩組動脈血氣分析指標，主要包括PaO2、肺泡動脈氧分壓差（PA-aDO2）、PaO2/FiO2，檢測方法：取患兒治療前后動脈血，使用血氣分析儀（康立EG-800）進行血氣分析；（2）比較兩組心肺功能指標，主要包括PAP、左心室射血分數（LVEF），檢測方法：超聲心動檢測PAP，彩色多普勒超聲心動圖檢測LVEF；（3）比較兩組治療前后腦尿鈉肽（BNP）、低氧誘導因子-1α（HIF-1α）、內皮素-1（ET-1）水平，檢測方法：取患兒空腹靜脈血，經離心處理獲得血清，采用酶聯免疫吸附法進行檢測，所用試劑由上海酶聯生物有限公司提供，操作嚴格按照試劑盒說明進行；（4）比較兩組治療期間的用氧時間、機械通氣時間、住院時間及不良反應發生情況。

1.4統計學處理使用SPSS 18.0軟件對所得數據進行統計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1兩組基線資料比較對照組男23例，女

18例；時齡2~8 h，平均（5.2±2.5）h；出生體重

2 003.3~2 890.5 g，平均（2 567.3±25.3）g；胎齡32~39周，平均（36.3±2.3）周；生產方式：陰道分娩15例，剖宮產26例；合并其他病癥：肺出血

3例，低血糖6例，動脈導管開放8例。研究組男22例，女19例；時齡2~8 h，平均（5.1±2.2）h；出生體重2 003.5~2 891.5 g，平均（2 557.3±20.3）g；

胎齡33~39周，平均（36.1±2.1）周；生產方式：陰道分娩14例，剖宮產27例；合并其他病癥：肺出血3例，低血糖7例，動脈導管開放8例。兩組性別、時齡、胎齡、體重、生產方式及合并其他病癥資料比較，差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2兩組動脈血氣分析指標比較治療前，兩組動脈血氣分析指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組PaO2、PaO2/FiO2水平均高于治療前，PA-aDO2水平均低于治療前，且研究組上述指標均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3兩組心肺功能指標比較治療前，兩組心肺功能指標比較，差異無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組PAP水平均低于治療前，LVEF水平均高于治療前，且研究組上述指標均優于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4兩組BNP、HIF-1α、ET-1水平比較治療前，兩組BNP、HIF-1α、ET-1水平比較，差異均無統計學意義（P>0.05）；治療后，兩組BNP、HIF-1α、ET-1水平均低于治療前，且研究組上述指標均低于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表3。

2.5兩組相關指標比較研究組用氧時間、機械通氣時間、住院時間均短于對照組，差異均有統計學意義（P<0.05），見表4。

2.6兩組不良反應比較兩組在治療過程中均未出現明顯不良反應，對兩組血小板含量、凝血功能進行檢測，均未發現明顯異常，且兩組均未出現顱內出血、肺出血加重的情況。

3討論

新生兒呼吸窘迫綜合征是新生兒最常見的呼吸系統疾病之一，一般該病癥多發于早產兒，患兒胎齡越小，該病癥的發病率越高[4]。目前臨床對于新生兒呼吸窘迫綜合征的具體發病原因還不是很明確，該病發病的基礎機制為發病后會使肺泡毛細血管出現損傷，增加毛細血管的通透性[5]。所以該病癥會導致肺泡和肺間質水腫，使肺泡內的Ⅱ型細胞遭受破壞，減少肺表面的活性物質，降低肺泡的表面張力，導致肺泡出現萎陷。文獻[6]報道，新生兒呼吸窘迫綜合征在胎齡26~28周的新生兒中發病率可高達60%~80%，胎齡32~36周的新生兒發病率為15%~30%，而足月的新生兒發病率低于5%。新生兒呼吸窘迫綜合征患兒由于缺氧、酸中毒及進行性加重的肺泡萎陷，進而導致患兒肺小血管出現持續性痙攣，升高患兒的肺動脈壓，使卵圓孔或動脈導管出現向左分流的情況，致使患兒出現持續肺動脈高壓[7]。但患兒又會因為持續肺動脈高壓使缺氧、酸中毒的情況加重，進而形成一種惡性循環，最終導致患兒死亡。曾有報道指出，新生兒呼吸窘迫綜合征患兒的肺動脈壓力明顯高于正常新生兒，而且該情況會長時間持續，使患兒在出現新生兒呼吸窘迫的同時還會伴有肺動脈高壓，認為新生兒呼吸窘迫綜合征患兒出現肺動脈高壓的主要因素是患兒血清ET-1水平升高和一氧化氮水平含量降低導致[8]。

ET-1是一種血管活性多肽，主要由血管上皮細胞產生，該物質會導致血管出現持續性收縮，實現對肺血管阻力的效應，正常胎兒內皮素是通過不同的受體亞型來實現的。受體亞型主要分為兩種，位于血管平滑肌細胞的ET-A受體，位于血管內皮細胞的ET-B受體。由血管內皮細胞產生內源性ET-1，直接作用于血管平滑肌上的ET-A受體，刺激肺血管使其出現收縮，因此，內皮素可能參與了患兒肺動脈持續高壓的肺血管反應性改變[9]。肺血管內皮細胞所產生的舒張因子將內皮素的血管收縮效應抵消，而這種內皮源性舒張因子就是一氧化氮或是含有一氧化氮的因子。妊娠晚期基礎肺泡血管緊張度由一氧化氮進行調控，抑制內皮依賴性肺血管的舒張，阻斷一氧化氮的藥理作用，使分娩時肺血流量的增加被減弱，進而影響生產后內源性一氧化氮的合成[10]。因為增加胎兒血氧分壓，刺激內源性一氧化氮的釋放，增加節律性肺膨脹，進而導致肺血流量的增加，從而降低肺動脈壓力。

一氧化氮是血管平滑肌張力的主要調節因子，屬于內皮衍生舒張因子且已經被證實，對體循環壓力不會造成影響，可以進行選擇性擴張肺血管、降低肺動脈壓力。研究證實，對于伴有新生兒呼吸窘迫綜合征的早產兒可以通過進行一氧化氮吸入而得到有效治療，發現在吸入一氧化氮后氧合情況得到明顯改善，使PaO2增加[11]。目前對于一氧化氮的起始使用劑量一般為20 ppm，然后根據患兒恢復情況進行緩慢減量，一氧化氮的吸入在100 ppm內是存在量效關系的，但是大劑量的一氧化氮具有毒副作用，所以在進行一氧化氮吸入時不可以持續太長時間或使用大劑量吸入[12]。對于進行一氧化氮吸入治療的關鍵因素是保證肺泡的有效通氣，也就是指肺泡需要處于均勻的擴張狀態，如此才可以保證在進行一氧化氮吸入時一氧化氮可以在肺泡內廣泛分布，使肺泡下面的毛細血管內皮可以直接受一氧化氮作用，達到使血管擴張，降低肺小動脈血管壓力的作用[13]。

高頻振蕩通氣治療是以一種高頻活塞泵或震蕩隔膜片前后移動產生振蕩氣流，將小于或等于解剖無效腔的潮氣量送入氣道，并將氣道內氣體抽出。高頻振蕩通氣可以保持較高的平均動脈壓，防止肺泡出現萎陷并將已經出現萎陷的肺泡使其重新擴張，使患兒肺內的氣體分布更為均勻，改善血流灌注比值，改善患兒通氣情況，使氧合情況得到改善。

西地那非最早主要用來治療男性勃起功能障礙，屬于5型磷酸二酯酶抑制劑，隨著醫療科技的不斷進步，近幾年，在肺動脈高壓的治療過程中該藥物的應用逐漸得到重視。曾有學者研究發現，西地那非可以使5型磷酸二酯酶受到有效抑制，使環磷酸鳥苷的水解明顯降低，而環磷酸鳥苷對于肺血管平滑肌可以產生選擇性作用，使肺血管舒張，使環磷酸鳥苷的含量受該藥物影響明顯增加，肺血管阻力明顯降低[14]。而且，西地那非還可以與一氧化氮產生協同作用，從而有效提高血管內皮功能，防止心室肥厚與血管重塑的發生。

BNP是由心室肌細胞產生的神經激素，該物質在心房內的含量較高，該物質的分泌會受到壓力負荷與容量的影響，當壓力負荷或容量增加時，該物質分泌量會隨之增加，由于肺使心房所承受的負荷及心室容量增加，所以當患兒表現出肺動脈增加時，血清中的BNP明顯增加。受肺動脈壓增加的影響，使肺小動脈內皮出現缺氧性損傷，進而導致血清細胞因子和血管活性物質出現分泌異常，而HIF-1α在此過程中屬于重要的蛋白調節因子，當細胞出現缺氧時，在特異性反應中具有重要的參與，所以在新生兒出現呼吸窘迫的過程中該物質的表達會出現異常上升，當機體在缺氧的情況下，HIF-1α可以使ET-1受到誘導而出現過度表達，進而導致ET-1的含量會隨著HIF-1α的含量增加而增加[15]。

本研究結果顯示，治療后，研究組PaO2、PaO2/FiO2、PA-aDO2、PAP、LVEF水平均優于對照組（P<0.05），研究組BNP、HIF-1α、ET-1水平均低于對照組（P<0.05）；研究組用氧時間、機械通氣時間、住院時間均短于對照組（P<0.05）；兩組在治療過程中均未出現明顯不良反應。結果提示，對于新生兒呼吸窘迫綜合征患兒的治療過程中，采用高頻振蕩通氣聯合一氧化氮吸入并配合使用西地那非可以起到協同作用，進而改善患兒氧合情況，而且安全性好。

綜上所述，在針對新生兒呼吸窘迫綜合征的治療過程當中，應用高頻振蕩通氣聯合一氧化氮吸入并配合西地那非治療的效果理想，臨床上應當進一步推廣應用。

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（收稿日期：2019-07-16）（本文編輯：董悅）