重組人生長激素對生長激素缺乏癥兒童維生素D、骨代謝、腎上腺皮質功能的影響

羊小華 何 煒 鄭 彬

作者單位：杭州市富陽區第一人民醫院兒科（杭州 311400）

生長激素缺乏癥（GHD）是指因垂體前葉合成釋放生長激素（GH）不足致使患兒出現身材矮小等癥狀的一類疾病，在我國兒童中的發病比例約為1：8500[1-2]。重組人生長激素（rhGH）的成功合成有效改善了GHD患兒的臨床癥狀，目前rhGH已成為GHD的臨床首選治療方法[3]。盡管rhGH的療效確切且副作用少見，但關于其對患兒代謝與分泌功能的影響研究相對較少。本研究選取杭州市富陽區第一人民醫院42例GHD患兒為研究對象，分析rhGH對GHD患兒維生素D、骨代謝及腎上腺皮質功能的影響，為GHD患兒的臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2015年3月—2017年1月在杭州市富陽區第一人民醫院診斷且符合納入標準的42例GHD患兒為研究對象，男22例，女20例，平均年齡（7.32±1.67）歲，生長速率（3.46±0.81）cm/年。接受rhGH治療的42例GHD中有5例因經濟及治療效果等問題在6～9個月時自行停藥，其余37例GHD治療時間均在1年以上（15～29個月），平均治療時間19.3個月。本研究經杭州市富陽區第一人民醫院醫學倫理委員會審核通過，所有患兒家長均簽署知情同意書。

1.2 納入、排除標準 納入標準[4]：（1）身高比同種族、同年齡、同性別的兒童身高均值低2個標準差；（2）骨齡落后實際年齡2年以上；（3）2種藥物激發生長激素分泌試驗（精氨酸與左旋多巴）血清GH峰值低于 10μg/L；（4）生長速度：生長速度＜5cm/年；（5）患者均處于青春發育前期（Tanenr分期I期）；（6）入選前均未接受過任何治療。排除標準：存在家族遺傳性矮小、染色體異常、腎上腺皮質激素（ACTH）缺乏、甲狀腺功能低下及其他慢性器質性疾病者。

1.3 治療方法 所有患兒均于每晚睡前皮下注射rhGH水劑（長春金賽藥業股份有限公司，30IU/瓶（10mg·3mL-1），產品批號：201502085；201611067），劑量為（0.1～0.15）·kg-1·d-1，采集患兒治療前、治療 3 個月及治療6個月清晨空腹狀態下的血清各5mL。

1.4 觀察指標 比較治療前、治療3個月及治療6個月患兒血清中的維生素D相關指標 [25-（OH）D3、1，25-（OH）2D3]、骨代謝相關指標（BAP、OC、ICTP）、腎上腺皮質功能相關指標（COR、ACTH）的水平及生長速率。采用放射免疫分析法測定血清25-羥維生素D3（[25-（OH）D3]）、1，25-二羥維生素 D3 （[1，25-（OH）2D3]）、I型膠原交聯羧基末端肽（ICTP）及促腎上腺皮質激素（ACTH）水平；采用酶聯免疫吸附法測定血清骨堿性磷酸酶（BAP）、骨鈣素（OC）水平；采用化學發光法測定血清皮質醇（COR）水平。

1.5 統計學方法 應用SPSS20.0進行統計分析，計數資料采用χ2檢驗，正態分布計量資料以均數±標準差（s）表示，采用t檢驗，非正態分布計量資料以中位數和四分位數間距表示，采用U檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 生長激素缺乏癥患兒維生素D指標水平比較治療3個月與治療6個月患兒血清25-（OH）D3和 1，25-（OH）2D3水平均顯著高于治療前（P＜0.05），治療6個月各指標水平顯著高于治療3個月（P＜0.05），見表 1。

表1 生長激素缺乏癥患兒維生素D相關指標水平比較（s）

表1 生長激素缺乏癥患兒維生素D相關指標水平比較（s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療 3 個月比較，△P＜0.05；25-（OH）D3：25-羥維生素 D3；1，25-（OH）2D3：1，25-二羥維生素 D3

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2.2 生長激素缺乏癥患兒的骨代謝指標水平比較治療3個月與治療6個月BAP、OC及ICTP水平均顯著高于治療前（P＜0.05）；治療6個月與治療3個月BAP及OC水平比較無顯著差異（P＞0.05），治療6個月ICTP水平顯著高于治療3個月（P＜0.05），見表2。

表2 生長激素缺乏癥患兒的骨代謝相關指標水平比較（s）

表2 生長激素缺乏癥患兒的骨代謝相關指標水平比較（s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療 3 個月比較，△P＜0.05；BAP：骨堿性磷酸酶；OC：骨鈣素；ICTP：I型膠原交聯羧基末端肽

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2.3 生長激素缺乏癥患兒腎上腺皮質功能比較 治療3個月與治療6個月COR水平均顯著低于治療前（P＜0.05），且治療6個月顯著低于治療3個月（P＜0.05）；治療前后患兒ACTH水平無顯著差異（P＞0.05），見表 3。

表3 生長激素缺乏癥患兒腎上腺皮質功能相關指標水平比較（s）

表3 生長激素缺乏癥患兒腎上腺皮質功能相關指標水平比較（s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與治療 3 個月比較，△P＜0.05；COR：皮質醇：ACTH：促腎上腺皮質激素

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2.4 生長激素缺乏癥患兒生長速率比較 患兒治療前生長速率（3.46±0.81）cm/年，治療6個月后為（10.39±1.58）cm/年，治療6個月后較治療前明顯提高（P＜0.05）。

3 討論

GH是影響骨骼發育的主要因素，GHD是由GH分泌不足所導致的生長發育障礙，表現為生長變慢、身材矮小等特征[5]。研究表明，rhGH作為GHD的臨床主要治療藥物，可顯著改善患兒臨床癥狀[6]。但目前關于rhGH對GHD患兒的分泌及代謝功能影響的研究較少，本研究以此為切入點展開分析，結果發現，使用rhGH后，生長速率明顯提高，同時rhGH對GHD患兒的維生素D、骨代謝及腎上腺皮質功能均有重要影響。本研究發現，經rhGH治療后，患兒血清25-（OH）D3及 1，25-（OH）2D3水平均明顯升高，且治療6個月的各指標水平明顯高于治療3個月，這表明rhGH可促進GHD患兒維生素D的分泌。這可能與rhGH對肝臟和腎臟功能的促進作用相關。rhGH可誘導肝臟胰島素樣生長因子-1（IGF-1）的合成，直接或間接增強肝臟線粒體中P-450活性，而線粒體中的P-450可誘導維生素D的25-羥化作用，從而增加了 25-（OH）D3及 1，25-（OH）2D3的分泌，同時，rhGH可增強腎的1α-羥化酶活性，直接促進腎臟的維生素D代謝，提高機體的25-（OH）D3及1，25-（OH）2D3水平[7]。

兒童體內的骨代謝處于一種骨吸收與骨形成的動態平衡狀態，這一平衡主要由成骨細胞與破骨細胞參與，成骨細胞可不斷形成新骨，而破骨細胞則不斷吸收舊骨[8]。BAP和OC是重要的骨形成指標，ICTP是重要的骨吸收指標，本研究發現，rhGH在治療3個月內可明顯提高患兒的BAP、OC及ICTP水平，這表明，rhGH可促進患兒的骨代謝，這是因為成骨細胞和破骨細胞表面均有人胰島素樣生長因子（IGF-1）受體和GH受體，rhGH可直接或間接通過IGF-1刺激成骨細胞的增殖和分化，促進骨形成，同時，其可促進破骨細胞的重吸收，進而促機體骨代謝[9]。另外，本研究發現，治療6個月后，患兒BAP、OC水平與治療3個月無顯著差異，而ICTP水平明顯高于治療3個月，這可能是由于rhGH在對骨代謝的刺激過程中，首先刺激了成骨細胞，增強了BAP活性和骨礦化，隨后才通過成骨細胞的旁分泌作用刺激破骨細胞活性，刺激傳導不同步，易導致長時間治療后患兒的骨吸收與骨代謝不平衡[9]，這也提示我們，在臨床治療中應注意監測患兒的骨代謝情況，合理控制rhGH的使用。

通過對患兒腎上腺皮質激素的功能研究，我們發現，rhGH治療3個月與治療6個月患兒的ACTH水平與治療前均無顯著變化，但其COR水平卻呈逐漸下降趨勢，這可能是因為rhGH干擾了11β-羥基類固醇脫氫酶（11β-HSD）的活性，阻礙了無活性的COR向有活性的COR轉化，同時，rhGH治療引起的皮質醇結合球蛋白的減少也可導致患兒COR水平的下降[10]。另外，治療6個月后患兒血清COR水平明顯低于治療后3個月，這可能與患兒下丘腦-垂體-腎上腺的負反饋調節作用相關。因此，在rhGH治療過程中，需嚴格關注患兒COR水平變化，發現其降低時，盡快給予氫化可的松進行治療，以減輕治療對患兒腎上腺皮質激素功能的抑制作用。

綜上所述，rhGH可促進GHD患兒維生素D的分泌，加強骨代謝，但可能出現腎上腺皮質激素功能的減退，因此在治療過程中，應注意監測患兒分泌與代謝功能的變化并及時給予相應的輔助治療。