黃連素聯合克羅米芬對多囊卵巢綜合征并不孕癥患者內皮功能及內分泌指標和臨床結局的影響

金淑杰 王高娃 春蓮 哈斯 代招弟 布仁巴圖

內蒙古民族大學附屬醫院（內蒙古通遼 028000）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種常見的內分泌功能紊亂性婦科疾病，發病率為4%～15%［1-2］。該病臨床特征主要表現為排卵功能紊亂或喪失、高雄性激素血癥以及胰島素抵抗，是引起女性月經紊亂以及無排卵性不孕癥的主要原因，給患者身心健康及家庭關系造成嚴重影響［2］。克羅米芬作為臨床上常用的促排卵藥物，可通過抑制雌激素對下丘腦的負反饋作用進一步增加維持卵泡生長的雌激素與黃體生成素水平，具有一定的臨床效果［3］。然而，患者對克羅米芬依從性差，長期服藥易引發眾多不良反應［4］。因此，發現并選擇一種新的治療方案對PCOS并不孕癥患者至關重要。黃連素是一種生物堿，具有抗菌作用［5］。大量研究證實，黃連素對神經系統、心血管系統、內分泌系統等均有影響，并能改善PCOS患者胰島素抵抗狀態［5］。也有研究指出，黃連素聯合促排卵藥療效增加，可增加PCOS患者試管嬰兒的活產率，提高成功率［6］。先前關于黃連素的研究主要集中于該藥的臨床療效方面，缺乏對患者內皮功能及內分泌指標影響的報道。2014年1月至2016年12月，本研究收集120例PCOS并不孕癥患者的臨床資料，探討黃連素聯合克羅米芬對患者的臨床療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料回顧性分析120例PCOS并不孕癥患者的臨床資料。其中，采用克羅米芬治療60例（對照組），采用黃連素聯合克羅米芬治療60例（試驗組）。納入標準：入組患者診治符合《PCOS的診斷和治療專家共識》、美國生殖醫學學會“鹿特丹專家會議”標準及歐洲《人類生殖和胚胎》標準［7-8］，并排除輸卵管因素及男方因素造成的不孕；無其他臟器嚴重疾病；由患者或直系親屬知情同意并簽署治療知情同意書，提供患者的詳細資料。排除標準：子宮損傷、疾病或發育不良；伴有心、肝、脾、肺、腎等重要臟器損傷；嚴重肝腎功能障礙；心腦血管疾病；中樞神經系統疾病以及自身免疫系統疾病；言語功能障礙及精神疾病；對試驗藥物有嚴重不良反應及禁忌癥；卵巢早衰、甲狀腺功能異常等引起排卵異常的疾病；未簽署治療知情同意書。對照組年齡（27.56±4.66）歲，不孕病程（3.11±1.05）年，體質量指數（body mass index，BMI）（27.15±3.08）kg/m2；試驗組年齡（28.05 ±4.72）歲，不孕病程（3.27± 1.08）年，BMI（27.32±3.01）kg/m2。兩組年齡、不孕病程、BMI具有可比性。本研究獲得我院倫理委員會批準，且所有研究對象均知情同意。

1.2 治療方法對照組患者于月經周期的第5天開始口服枸櫞酸氯米芬膠囊（廣州康和藥業有限公司），50 mg/次，1次/d，連續服用5 d，3個月經周期為1個療程，共2個療程。試驗組患者在對照組基礎上同時口服黃連素（青島黃海制藥有限責任公司），400 mg/次，3次/d，連續服用14 d，3個月經周期為1個療程，共2個療程。

1.3 療效觀察指標及方法于治療前及治療后的月經第3～5天時（閉經患者B超下未見明顯優勢卵泡時），靜脈采集患者清晨空腹血3～10 mL，3 000 r/min離心20 min后分離血清、血漿。分別于-80℃冰箱中保存待測。內皮功能指標包括血漿內皮素（ET）、纖溶酶原活性抑制物（PAI?1）、血管性血友病因子抗原（vWF：Ag）。內分泌指標包括黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）、總睪酮（T）、雌二醇（E2）、胰島素、胰島素抵抗指數（HOMA?IR）。其中，胰島素、ET采用免疫放射分析法檢測；PAI?1采用酶聯免疫法檢測；vWF：Ag采用乳膠加強免疫比濁法檢測；LH、FSH、T、E2采用電化學發光法檢測。HOMA?IR=胰島素（μU/mmol）×血糖（mmol/L）÷22.5。采用B超于治療后1個月檢測卵泡直徑和子宮內膜厚度。同房36 h后采用B超觀察是否排卵，并在治療后對患者進行3個月左右的隨訪，B超監測胎心搏動判斷患者是否妊娠。臨床療效參照前人標準［9］，分為痊愈、顯效、有效和無效，以經量、是否恢復排卵及妊娠等為主要觀察指標。記錄治療期間不良反應。

1.4 統計學方法利用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料以平均值±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用χ2檢驗或矯正χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組內皮功能指標比較兩組治療前ET、PAI?1、vWF：Ag水平比較，均P＞0.05；兩組治療后ET、PAI?1、vWF：Ag水平低于治療前，且試驗組ET、PAI?1、vWF：Ag水平較對照組降低（均P＜0.05）。見表1。

表1 兩組內皮功能指標比較Tab.1 The comparison of endothelial function in two groups x±s

2.2 兩組內分泌指標比較兩組治療前LH、FSH、T、E2、胰島素、HOMA?IR水平比較，均P＞0.05；兩組治療后LH、T、胰島素、HOMA?IR水平低于治療前，FSH、E2水平高于治療前，且試驗組LH、T、胰島素、HOMA?IR水平較對照組降低，FSH、E2水平較對照組升高（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組內分泌指標比較Tab.2 The comparison of endocrine indexes in two groups ±s

表2 兩組內分泌指標比較Tab.2 The comparison of endocrine indexes in two groups ±s

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別對照組試驗組治療前治療后治療前治療后LH（IU/L）16.02±5.08 12.49±3.56*16.21±5.01 9.84±2.39*#FSH（IU/L）7.33±2.03 7.90±1.99*7.39±2.11 8.28±1.34*#T（nmol/L）4.84±1.55 3.08±1.44*4.87±1.39 2.45±0.78*#E2（pg/mL）75.62±20.33 85.12±23.01*76.18±21.03 91.38±20.57*#胰島素（μU/mL）26.32±8.26 20.12±5.02*25.98±8.11 16.02±4.85*#HOMA?IR 4.02±1.22 3.08±0.89*4.09±1.26 2.44±0.69*#

2.3 兩組卵泡直徑、子宮內膜厚度比較兩組治療前卵泡直徑、子宮內膜厚度比較，均P＞0.05；兩組治療后卵泡直徑、子宮內膜厚度高于治療前，且試驗組卵泡直徑、子宮內膜厚度較對照組增加（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組臨床結局比較Tab.3 The comparison of clinical outcomes between the two groups±s

表3 兩組臨床結局比較Tab.3 The comparison of clinical outcomes between the two groups±s

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，#P＜0.05

組別對照組試驗組治療前治療后治療前治療后卵泡直徑（mm）11.03±3.11 17.55±2.06*11.12±3.08 19.94±2.01*#子宮內膜厚度（mm）8.81±1.26 10.89±2.04*8.83±1.24 12.15±2.11*#

2.4 兩組排卵率、妊娠率比較對照組排卵率、妊娠率分別為51.67%（31/60）、41.67%（25/60），試驗組分別為76.67%（46/60）、70%（42/60），試驗組排卵率、妊娠率高于對照組（均P＜0.05）。

2.5 兩組臨床療效比較對照組治愈17例、顯效13例、有效13例、無效17例、治療總有效率71.67%，試驗組分別為25、12、13、10例以及83.33%，試驗組臨床治療總有效率高于對照組（P＜0.05）。

2.6 兩組不良反應情況治療期間，兩組均未見明顯不良反應。

3 討論

PCOS臨床表現為閉經、不孕、痤瘡、多毛，伴有代謝綜合征、高雄性激素血癥及胰島素抵抗，并伴有心血管疾病、糖尿病、子宮內膜癌等遠期并發癥。克羅米芬是治療PCOS并不孕癥患者常用的一線臨床藥物，但有15%～40%的PCOS患者存在克羅米芬抵抗［4］。因此，尋找合適、安全、有效的治療PCOS并不孕癥患者的藥物是學者研究的熱點和重點。黃連素是一種從黃連根莖中分離出的具有重要生物活性的生物堿［5］。早期研究中，黃連素可作為抗炎、抗菌抗氧化藥物。隨著研究的深入，發現黃連素對神經系統、心血管系統、內分泌系統及調控癌細胞凋亡等具有重要的藥理活性［6］。此外，黃連素價格低廉、口服易吸收、藥物不良反應少，易被患者接受。本研究發現，單用克羅米芬、黃連素聯合克羅米芬均可改善PCOS并不孕癥患者內皮功能指標、內分泌指標，提高卵泡直徑和子宮內膜厚度。然而，黃連素聯合克羅米芬在改善上述方面中更具有優勢，表明在西藥克羅米芬基礎上加用黃連素在臨床用藥選擇上更有價值。本研究還發現，黃連素聯合克羅米芬在提高患者排卵率、妊娠率及臨床療效方面顯著優于單用克羅米芬，表明黃連素聯合克羅米芬在改善患者臨床結局方面作用更大。本研究入組患者在治療期間均未見明顯不良反應，表明黃連素聯用克羅米芬具有臨床安全性。PCOS并不孕癥患者中，黃連素作用機制或許為：（1）PCOS常伴有慢性亞臨床炎癥，黃連素可通過降低脂解酶mRNA及下調白細胞介素6、C反應蛋白等炎癥因子mRNA的表達，起到抗炎作用，達到改善患者胰島素抵抗等效果；（2）黃連素對PCOS患者脂代謝的影響中，可通過對脂聯素、瘦素、脂肪分泌因子、過氧化物酶體增殖物激活受體、游離脂肪酸的調節降低患者血糖血脂水平，增強胰島素敏感性，改善患者胰島素抵抗狀態；（3）PCOS患者伴有氧化應激反應失衡，黃連素可通過激活腺苷磷酸依賴的蛋白激酶通路、胞內磷脂酰肌醇激酶/蛋白激酶B通路、P38蛋白激酶通路，增強抗氧化酶的表達，抑制活性氧的生成，改善氧化應激反應；（4）黃連素可通過細胞誘導內質網應激時的信號轉導，逆轉胰島素抵抗的相關因子磷酸化水平，改善胰島素抵抗及高雄激素狀態［10-13］。AN等［6］的研究指出，黃連素在治療PCOS并不孕癥患者中可行、有效、安全，相對于二甲雙胍具有更明顯的治療效果和更少的副作用。

本研究為回顧性研究，容易造成選擇偏倚；單中心小樣本研究，影響結論準確性；納入的患者可能未排除其他未知影響因素，對結論也會造成影響。總之，黃連素聯合克羅米芬治療PCOS并不孕癥，可改善患者內皮功能指標、內分泌指標、卵泡直徑、子宮內膜厚度，增加排卵率及妊娠率，提高臨床療效，值得臨床推廣應用。