妊娠期糖尿病的發病機制和最新研究進展

馬寧，朱永寧

(1.濟寧醫學院 第一臨床醫學院，山東 濟寧 272000；2.濟寧醫學院附屬醫院，山東 濟寧 272000）

0 引言

妊娠合并糖尿病包括兩種情況，一種為妊娠前已確診患糖尿病，稱“糖尿病合并妊娠”(PGDM)；另一種為妊娠前糖代謝正常或有潛在糖耐量減退、但直到妊娠期才出現或確診的糖尿病，又稱為“妊娠期糖尿病”(GDM)，且20 %-50 %在產后發展為2型糖尿病糖尿病。根據2014 年中國妊娠期糖尿病的診斷標準，GDM 在中國地區的發病率在17.5 % -18 %。[1]根據國際糖尿病與妊娠研究組（IADPSG）的診斷標準，GDM 發病率高達全球妊娠婦女的17.8 %[2]。近年有明顯增高趨勢。妊娠合并糖尿病90 %以上都是GDM,盡管部分患者可以在產后恢復至正常糖代謝水平，但其將來患II 型糖尿病機會增加[3]。GDM 孕婦的臨床經過十分復雜，母子都有風險，患病孕婦以及胎兒、新生兒會伴發各種并發癥，甚至失去生命。此類疾病對我國婦女兒童的健康狀態造成很大影響。因此，深入研究此病的發病機制，并合理的提出防治方案就尤為重要。本文主要對妊娠期糖尿病發病機制以及防治進展作綜述，如下文。

1 發病機制

GDM 是多種因素導致的疾病。經典觀點認為，妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕婦機體內發生胰島素抵抗且胰島素分泌相對不足引起GDM；目前多種研究表明認為，GDM 的發病機制包括遺傳因素、炎性因子參與、脂肪因子參與、氧化應激等[4]。

1.1 遺傳基因

相關研究報道顯示，糖尿病家族史是妊娠期糖尿病的獨立危險因素。國內研究表明，妊娠期糖尿病患者糖尿病家族史多于正常妊娠孕婦，提示GDM可能與遺傳性有關[5]。下面簡述GDM 與尾加壓素Ⅱ（UTS2）、轉錄因子7 類似物、葡萄糖激酶(GCK)基因-259 的關系。

尾加壓素Ⅱ（UTS2）是一種血管活性肽物質，其基因的rs228648 位點具有多態性多態性。這種多態性會影響胰島素的合成和分泌,或影響胰島素敏感性從而導致胰島素抵抗，進而引發GDM。G/G 基因型可能是GDM 的易感基因；UTS2 基因G/G 基因型與GDM 患者IR 的發生有關[6]。

研究發現D M 的發病與轉錄因子7 類似物2（TCF7L2）基因的一個位點rs7903146 C ＞T顯著相關性，C等位基因攜帶者GDM 病風險明顯降低，C等位基因可能是預防GDM 發生的保護性遺傳因素，T等位基因是 GDM 的風險等位基因[7]。

李偉等人則發現，孕葡萄糖激酶(GCK)基因-259位點單核苷酸多態性與妊娠期糖尿病(GDM)發病亦有關系。GCK 基因259(A※T)變異可提高其患GDM 的可能性,其多態性可能是通過影響胰島素的合成和分泌從而引發GDM[8]。

這些研究均可以表明遺傳基因在GDM 的發生機制中起到重要作用。

1.2 炎癥因子與脂肪細胞因子

越來越多的研究顯示，妊娠期糖尿病與患者的細胞因子水平變化之間具有密切聯系。

1.2.1 炎癥因子

眾所周知，妊娠期胎盤可產生各種炎性介質，包括白細胞介素-6（IL-6）、纖溶酶原激活物抑制劑1型（PAI-1）和脂聯素等。IL-6 被認為是介導低度慢性炎癥與胰島素抵抗的炎性細胞因子，朱自強等人研究發現患有GDM 的實驗組產婦母體血清內脂素水平明顯低于不患有GDM 對照組，而白細胞介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平明顯高于對照組,差異均有統計學意義(P＜0.01)；在校正孕婦年齡和孕前BMI 后，兩組差異仍有統計學意義(P＜0.01)。可知GDM 孕婦內IL-6 和TNF-α 水平存在異常變化,這可能與GDM 及孕婦分娩后的代謝綜合征和2 型糖尿病的發生有關[9]。劉沖等人發現妊娠期糖尿病患者超敏C 反應蛋白水平（hs-CRP）、糖化血紅蛋白水平（HbA1c）均會升高，對胰島素的敏感性下降，檢測hs-CRP 水平在妊娠期糖尿病診斷上有一定的價值。

1.2.2 脂肪細胞因子

妊娠早期或中期的脂聯素水平低于非GDM 婦女，而瘦素水平則高于非GDM 婦女[10]。高艷青等人認為瘦素參與了胰島素抵抗，隨著瘦素水平升高，瘦素與胰島素之間的平衡遭到破壞，妊娠期糖尿病的病情將會進一步惡化。因此在孕期監測瘦素的水平，可助預測GDM 的發病，或評估GDM 的嚴重程度[11]。國外研究表明，脂聯素（APN）與IR 有高度負相關，低APN 水平的妊娠期孕婦患GDM 的風險將會增加，并認為APN 可作為妊娠糖尿病的保護因子之一[12]。

1.3 胰島素抵抗

經典觀點認為，胰島素抵抗（IR）是GDM 發病機制之一。妊娠期葡萄糖需要量增加，但孕婦機體內發生胰島素抵抗且胰島素分泌相對不足引起GDM。IR 產生的原因尚未明確，蔣惠玲等人認為妊娠期糖尿病患者炎癥因子、氧化應激水平與胰島素抵抗均有密切相關[13]，鄧瓊等人發現，甲亢與GDM 患者胰島素抵抗的發生密切相關,甲亢可能參與妊娠期糖尿病的發生[14]。在妊娠期間，孕婦胎盤分泌的泌乳素、雌激素、孕激素、腎上腺皮質激素等會加重IR，進而導致高糖毒性損傷胰島β 細胞。妊娠期胰島素的需要量較非妊娠婦女明顯增加，因此妊娠婦女更易因胰島素缺乏而患GDM[15]。另外，楊慧霞等人提出，GDM 孕婦在妊娠期較正常孕婦來說，胰島素抵抗更加嚴重，雖然受損的胰島β 細胞依舊會發生代償，但此時的代償性分泌增加無法滿足胰島素抵抗增加的需求。他們認為，IR 在GDM 的發生發展中起著重要作用，并指出：GDM 患者產后仍舊會伴隨慢性IR，孕期受損的胰島β 細胞功能逐漸下降，最終發展為2 型糖尿病[16]。

1.4 氧化應激

國內外研究均發現GDM 患者中存在明顯的氧化應激失衡，輕者導致胎盤血管損傷，重者導致不良妊娠結局。目前有研究顯示：在高血糖發生后，糖基化終末產物的途徑被激活，誘導線粒體呼吸鏈中的氧自由基生成過量，并與高血糖聯合導致血管損傷，這些病理改變是糖尿病血管并發癥發生的重要基礎和生化機制[17]。田藝等測取正常產婦和GDM 產婦的兩組胎盤組織氧化應激指標含量，并比較其差異，結果顯示，與正常對照組比較,GDM 組胎盤碾磨液中LPO（氧化應激產物）的含量較高，抗氧化物如：GST、CAT、SOD，含量較低，此結果證實GDM 患者存在氧化應激反應。除此之外，他們經Pearson 檢驗證實GDM 全身氧化應激反應還可能會導致GLUT-1基因的表達產物減少、葡萄糖轉運異常[18]，此種反應可能與GDM 的發生有關。Cristina 等人研究發現，過氧化氫酶對GDM 的發生有保護作用，LPO 可能是GDM 發病的危險因素。Cristina 還認為，GDM 婦女的氧化應激增加，抗氧化防御能力下降[19]。氧化應激反應在GDM 患者的發病機制或妊娠過程中可能具有相當大的臨床意義。

2 妊娠期糖尿病的防治

妊娠期糖尿病對母兒的影響很大，如果不能積極預防合理治療，很有可能導致孕婦代謝紊亂、羊水過多，胎兒窘迫、巨大、畸形，胚胎發育異常甚至流產。根據我國現狀來看，一方面糖尿病漏診率較高，另一方面隨著二孩政策的全面放開，肥胖、高齡、或有GDM 妊娠史等高危孕婦比例會越來越大，盡早防治迫在眉睫。提醒廣大孕婦及家屬一定要重視妊娠期糖尿病的防治，醫師更要為孕產婦負責，監督其進行早期的診斷與治療,并為其制定合理有效的防止對策。下文對妊娠期糖尿病的最新防治措施進行整理并分析。

2.1 高劑量維生素D 防治

Rajesh 等人研究發現，重度25(OH)維生素D 缺乏是妊娠期糖尿病的危險因素之一，妊娠中期嚴重缺乏維生素D 與GDM 發病風險顯著相關[20]。國內相關研究顯示，單次維生素D 負荷劑量治療可有效降低肥胖孕婦GDM 的發生率。周海仙等認為，VD 可能具有調節肥胖患者的體脂分布,降低IR 的功效[21]。醫師可以此作為參考，給孕婦孕期積極補充維生素D。

2.2 糖尿病篩查，盡早診斷

張燁等人的研究結果顯示,GDM 篩查的適宜時間約為24-36 周[22]。臨床表現不夠典型，75g 葡萄糖耐量實驗（OGTT）是主要的診斷方法，而孕早期糖尿病的篩查標準尚未明確[23]。醫院應加強妊娠期血糖的監測，督促孕婦及早進行葡萄糖篩查，及時診斷GDM。再將確診孕婦列入特殊管理，建立高危產婦醫療檔案，規范產前檢查。基層醫院應積極開展社區性的糖尿病教育，并對肥胖、高齡、或有GDM 妊娠史的高危孕婦進行科普和督促。

2.3 合理飲食，營養指導

孕婦應該合理搭配飲食，確保各種營養的均衡，逐漸養成良好的飲食習慣。醫療機構通關宣傳教育，提高孕婦對該疾病的認識，對患者飲食營養的搭配進行指導。營養搭配原則可以依照：脂肪占25 %-30 %、蛋白質占15 %-20 %、碳水化合物占50 %-60 %的營養構成，督促孕產婦合理的攝入營養[24]。醫師在指導患者控制飲食時，不僅要避免矯枉過正，過度遵循原則而影響生活質量，也確保營養均衡，保證同時滿足母體和胎兒的營養與能量支持，避免饑餓性酮癥酸中毒或低血糖等情況的發生。

2.4 運動防治

近年來的研究顯示，運動可能作用于GDM 的發生與防治。但運動相關的研究樣本含量較少、運動方式及強度的界定存在差異不足。Tomic 等人對克羅地亞某社區的334 名孕婦的進行試驗后發現，在妊娠期間每周進行3 次中等強度有氧運動的孕婦罹患GDM及生產巨型胎兒的風險遠遠低于對照組孕婦[25]。但Stafne 等人研究了855 位挪威孕婦，結果表明GDM 與妊娠期運動無關聯，原因可能是干預組孕婦的運動情況難以掌控，且對照組的依從性也較低[26]。目前運動防治GDM 的研究不多，隨著科學進步會逐步開展更多地區，更多人種，更大樣本量的研究，探究GDM 發病率能否靠運動降低。

2.5 中醫防治

中醫學對于“消渴”認識非常早，對妊娠期糖尿病也有獨特見解和治療方法。GDM 患者可以適當的應用中醫輔助治療，以有效控制血糖，改善妊娠結局，保證母嬰健康[27]。世界上最早提出依調節飲食干預治療本病是藥王孫思邈。他提出“慎者有三，一飲酒、二房事、三咸食及面”，如果飲食放縱不節，則會“縱有金丹亦不可救”。在治療上，中醫學主張治病與安胎齊重，并辨證考慮到孕婦的體質因素，將中醫體質學應用于孕婦、產婦，對易患GDM 的個體(如痰濕體質者)進行中醫體質辨識及醫療保健，根據體質的類型特異性的指導飲食及干預生活方式。這對降低GDM 的發病率，改善母嬰結局有重要意義。

3 小結

目前，GDM 深入研究依然在逐步深入。據許多研究結果顯示，GDM 代謝異常與遺傳基因、炎性因子、脂肪細胞因子及胰島素抵抗都有相關性，但這些因素之間的相關性并不明確。對于妊娠期糖尿病的預防，國內外就疾病篩查、飲食管理、中醫藥防治、維生素D 防治等進行了闡述。現代醫學的不斷發展，我們對GDM 發病機制的研究也會日益深入，這會為早期發現和預防GDM、后期采取臨床措施提供全面理論依據，從而對GDM 的發生和發展進行控制，以此更好改善母嬰結局，保衛我國婦女兒童的健康。