淫羊藿和石菖蒲及其有效成分防治阿爾茨海默病研究進展※

楊夢琳 張運輝 伍大華

（1 重慶三峽醫藥高等?？茖W校中醫學院，重慶 404120；2 湖南中醫藥大學中醫學院，湖南 長沙 410208；3 湖南中醫藥大學中西結合醫院，湖南 長沙 410006）

阿爾茨海默病 （alzheimer’s disease，AD） 即老年性癡呆，多隱襲起病，是發生于老年期和老年前期的一種以進行性智能減退，多伴有人格障礙為特征的腦部慢性中樞退行性病變。病理表現為大腦皮質萎縮，伴有高度磷酸化Tau 蛋白異常聚集引起的神經纖維纏結（NFT）、淀粉樣β 蛋白（Aβ） 聚集所致神經元斑塊（SP）、海馬錐體細胞顆?？张葑冃浴⑸窠浽蛲黾巴挥|大量丟失的病理學變化。

劉曉［1］研究發現，腎虛為主的五臟虛損是老年性癡呆發病的內在機理，痰濁是加速老年性癡呆發生的重要因素，且五臟虛損與痰濁兩者之間互相影響、互為因果，從而導致老年性癡呆。許湘［2］實驗證明，腎虛是阿爾茨海默病的病機之本，痰阻是阿爾茨海默病的病機之標，補腎化痰益智法是防治阿爾茨海默病的重要治法。補腎能使腎精充足，化髓有源，生痰無源，腦竅得以充養；祛痰可以使脈絡暢通，精髓上充于腦竅，腦竅得清，神清智明。通過補腎化痰益智之法，最終能使髓海得養，智慧無窮。故本文選用淫羊藿、石菖蒲為臨床上治療AD 的常用補腎化痰益智藥物，綜述淫羊藿、石菖蒲及其有效成分防治AD 的不同藥效作用及其作用機制的研究進展。

淫羊藿最開始載于《神農本草經》，具有補腎、健腦、安神、強筋骨、祛風濕等功效，在我國具有悠久的藥用歷史［3］。淫羊藿的主要有效成分有淫羊藿苷、淫羊藿次苷等。近年來多項研究表明，淫羊藿苷能通過減少Aβ 沉積及老年斑形成、抑制Tau 蛋白磷酸化、抗氧化應激損傷、減少細胞凋亡、抑制乙酰膽堿酯酶活性等途徑發揮其治療AD 的作用。現代藥理實驗證明，淫羊藿能夠提高人體免疫功能、抗炎、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、降血糖、抗抑郁等功能［4］。

石菖蒲最早載于《神農本草經》，具有豁痰開竅、益智醒神、聰耳明目、化濕和胃之功能，遠志的主要有效成分為α-細辛醚、β-細辛醚、丁香酚等。在臨床上，石菖蒲及復方常用于AD 的防治?，F代藥理研究顯示［5］，石菖蒲具有抗腫瘤、拮抗抑郁癥、抗帕金森、抗老年癡呆等作用。

1 抗AD 的β 淀粉樣蛋白沉積和tau 蛋白高度磷酸化研究

一般學者認為，以淀粉樣β 蛋白（Aβ） 聚集所引起神經元斑塊（SP） 和高度磷酸化tau 蛋白聚集所導致的神經元纖維纏結（NFT） 嚴重損害了大腦的學習記憶，是AD 的主要病理表現，而且Aβ 異常沉積和tau 蛋白高度磷酸化都會引起神經元大量的死亡，最終導致記憶力減退。所以拮抗淀粉樣β 蛋白（Aβ） 聚集和tau 蛋白高度磷酸化是防治AD 的主要措施之一。

鄭桃林等［6］研究發現，淫羊藿苷可能通過激活AD細胞模型的磷脂酰肌醇-3-激酶 （PI3K）/蛋白激酶B（Akt） 通路上調p-Akt、GSK-3β 蛋白表達，從而拮抗Tau蛋白磷酸化，發揮其保護作用。董賢慧［7］通過實驗發現，淫羊藿、黃芪、葛根有效成分復方能抑制APP/PS1 轉基因模型小鼠大腦皮質老年斑的聚集。于文君［8］研究證實，淫羊藿苷有效成分能降低AD 模型小鼠的Aβ1-42 沉積。晏靈莉［9］研究發現，淫羊藿次苷Ⅱ能通過抑制Aβ 產生和減少PDE5 含量，顯著減輕APP/PS1 轉基因AD 模型小鼠的學習記憶障礙、海馬神經元丟失及老年斑生成。實驗發現，β-細辛醚能對抗Aβ 神經毒性，減輕Akt-mTOR自噬信號通路的活性從而保護由Aβ1-42 誘導細胞毒性的PC12 細胞［10］。張春霞等［11］研究發現 β-細辛醚及丁香酚能夠通過拮抗AD 模型大鼠的APP 過度表達或增強APP分解排泄，降低Aβ 的生成。楊從［12］實驗發現β-細辛醚可能通過減少PS1 表達和Aβ 轉運受體RAGE 的表達，從而抑制AD 模型小鼠Aβ1-42 的生成和減少Aβ1-42 轉運入腦，起到從雙向途徑調控腦內Aβ 含量的作用。

2 改善AD 的膽堿能神經功能的研究

現有資料顯示，膽堿能神經系統的降低使AD 發病的重要病理因素，并且膽堿能神經系統與學習記憶密切相關。多項研究發現AD 患者基底前腦去膽堿能神經元凋亡，從基底節到皮質，膽堿乙酰轉移酶（ChAT） 活性降低和乙酰膽堿酯酶（AChE） 活性明顯增強，致使乙酰膽堿（ACh） 的合成、儲存和釋放不足，皮質ACh 受體數目減少，導致以學習記憶減退和認知功能障礙為主的臨床表現，產生癡呆癥狀。因此改善膽堿能神經系統功能已成為防治AD 研究的重要方法之一。

鄧煒等［13］通過實驗證明，淫羊藿苷能降低AD 大鼠海馬內乙酰膽堿酯酶（AChE） 活性，提高乙酰轉移酶（ChAT） 的表達，大腦皮質ACh、AChE 含量增加及M-膽堿能受體結合力表達提高［14］，從而促進AD 模型大鼠大腦內膽堿能神經功能的恢復。趙健邦［15］研究發現，石菖蒲及其提取物能通過顯著提高AD 模型大鼠海馬組織ACh 和ChAT 活性，明顯降低AChE 的活性，增加促進去神經支配區的膽堿能纖維數目，從而有效改善AD 模型大鼠受損的學習記憶水平。

3 拮抗AD 的氧化應激的研究

據國內外大量文獻顯示，氧化應激反應與AD 發病密切相關。大腦退化過程中，神經元細胞膜上不飽和脂肪酸容易被氧化而產生大量自由基，使之發生脂質過氧化作用，生成過氧化脂質（LPO），其代謝產物中丙二醛（MDA） 毒性最大，影響細胞代謝和正常功能。但是機體存在自由基清除系統，特別是超氧化物歧化酶（SOD）與谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、過氧化氫酶（CAT）等抗氧化系統。CAT、GSH-P x 能使SOD 催化兩個超氧化物自由基歧化生成過氧化氫（H2O2） 轉化為水，從而達到清除自由基的目的。因此抗氧化應激反應已成為防治AD 研究的重要措施之一。

王占奎等［16］實驗發現，淫羊藿苷能降低去卵巢SAMP8 模型鼠大腦皮質及血清MDA 及NO 含量，提高SOD 及GSH-P x 活性，抑制NO 合酶 （iNOS） 活性。張曉菲［17］通過實驗發現，淫羊藿苷能通過降低線粒體內MDA含量，提高SOD 活性從而改善OVXSAMP8 小鼠的學習記憶能力。張瑜［18］研究發現，淫羊藿能提高AD 模型小鼠肝臟、腎臟、心臟SOD、GSH-P x 活力，降低MDA 含量。研究發現，石菖蒲中的揮發油成分能明顯增強SOD 活性，減少MDA 含量，從而對D-半乳糖聯合氯化鋁致AD 模型中起到抗氧化作用［19］。王俊蘋等［20］實驗證明遠志皂苷+β-細辛醚可能通過調控Akt/GSK-3β 信號途徑對Aβ25-35 誘導的海馬神經元氧化應激損傷發揮保護作用。

4 抑制AD 神經元凋亡的研究

大多數學者認為，神經細胞凋亡是AD 發病機制的重要假說。AD 的細胞凋亡機制與Aβ 過度表達、氧化應激反應、半胱天冬酶（caspase） 激活、細胞周期中諸多因素調節異常及能量代謝障礙密切相關。Bcl-2 和Bax 是神經元重要的表達蛋白。Bcl-2 蛋白是bcl-2 原癌基因的編碼產物，是一種拮抗凋亡蛋白。Bax 蛋白是一種bcl-2家族的前凋亡蛋白，可促進神經元凋亡。因此抑制神經元凋亡已成為防治AD 研究的重要方法之一。

何蓮子等［21］實驗發現淫羊藿次苷II 可以改善雙側海馬注射IBO 誘導的大鼠學習記憶功能減退，阻遏神經細胞變性和丟失，抑制神經元凋亡。鄭桃林等［6］實驗證明淫羊藿苷可能通過PI3K/Akt 信號通路，上調p-Akt、p-GSK-3β 蛋白表達，發揮抑制神經元凋亡的作用。Wei等［22］在APP/PS1 轉基因模型鼠中發現β-細辛醚能通過影響CaMKII/CREB/Bcl-2 信號通路發揮抗細胞凋亡的作用。An 等［23］實驗發現石菖蒲水提醇沉后溶解在RPMI1640 培養基中的提取物能通過拮抗線粒體凋亡通路，減弱活性氧（ROS） 的產生，從而保護Aβ25-35 損傷引起的PC12細胞凋亡。楊從［12］實驗發現β-細辛醚可能通過減少AD模型小鼠腦內淀粉樣斑塊的沉積，下調AD 模型小鼠腦內的Aβ1-42 表達來改善APP/PS1 雙基因小鼠腦內神經元損傷，抑制神經細胞凋亡。

5 抑制AD 炎癥反應的研究

大多數學者一般認為，大腦的神經炎癥反應是Aβ聚集引發的繼發性反應，也是導致神經細胞凋亡的至關重要的因素，同時也是AD 的重要發病機理之一。在AD的神經炎癥反應的發展過程中炎性細胞因子損傷（其中典型的炎性細胞因子包括NO、IL-1、IL-6、TNF-α）、核轉錄因子（NF-κB） 被激活受到人們的重視與關注。因此抑制炎癥反應已成為防治AD 研究的重要途徑之一。

甄瑾［24］實驗發現，高劑量淫羊藿能抑制AD 炎性模型大鼠海馬內COX-2 的表達，能拮抗炎癥反應對神經細胞的損傷。王梅玲［25］研究證明，淫羊藿苷120 mg/kg組對AD 炎性模型大鼠海馬超微結構有保護作用。Zong等［26］研究證實，淫羊藿苷可能通過阻滯TAKI/IKK/NF-κB 及JNK/P38MAPK 通路，拮抗神經炎癥發揮對AD 炎癥小鼠的保護作用。吳晶晶等［27］研究發現，β-細辛醚可以有效拮抗NF-κB 啟動子活性，并且隨劑量增大拮抗作用越強，提示β-細辛醚能直接抑制NF-κB 轉錄，具有較強的抗炎癥作用。

6 改善AD 突觸可塑性的研究

多項研究顯示，突觸可塑性是一種與學習記憶密切相關的細胞機制，大量的實驗證明，神經突觸丟失是AD 早期重要的發病機理之一。突觸素（SYP） 是突觸早期損傷的特異性標志物。突觸后致密物質（PSD） -95 是突觸傳遞緊密有關的主要蛋白之一，與突觸可塑性及其生物學功能緊密相關。因此改善突觸可塑性已成為防治AD 的重要措施之一。

研究證明，淫羊藿黃酮可以上調APP 轉基因模型鼠皮質及海馬（SYP） 和PSD-95 蛋白的表達水平，海馬SYP、PSD-95 陽性細胞數量明顯增加［28］，提示淫羊藿黃酮能夠通過增強突觸相關蛋白表達水平來改善受損突觸的結構和功能。李小慧［29］通過實驗發現，淫羊藿次苷可通過提高BDNF/TrkB/CREB 信號通路改善Aβ25-35 誘導AD 模型大鼠的突觸功能。張春霞等［11］實驗發現β-細辛醚及丁香酚能夠通過抑制APP 的過度表達或增強APP 分解排泄，降低Aβ 的生成，減弱Aβ 對神經細胞和神經突觸超微結構的毒性破壞，達到保護和改善AD 模型大鼠突觸結構的作用。劉四軍等［30］用NG108-15 細胞進行體外誘導AD 模型實驗發現石菖蒲有效成分能通過提高突觸相關蛋白突觸素蛋白（SYP） 表達來改善突觸功能，使學習能力和認知功能提高。

7 結語與展望

在長期的臨床實踐中，發現很多中藥在防治AD 方面具有巨大的臨床療效，而天然中藥具有生物多樣性、結構獨特新穎等優勢，在今后研究治療AD 藥物中具有巨大的作用。淫羊藿、石菖蒲是補腎化痰益智的臨床常用藥物，至今為止，對于淫羊藿、石菖蒲單味藥研究頗多，但在補腎化痰益智法的指導下進行兩者的配伍開發研究甚少。利用藥物之間的協調拮抗、互相調節其偏性、降低毒副作用等作用可以最大限度地增強臨床療效，并有用藥劑量低、不良反應少等優勢。這也為研究防治AD 藥物提供新思路新方向。因此開展研究這兩味藥配伍防治AD 模型的實驗性研究對探討中藥治療AD 的廣度和深度、開展中藥防治AD 的聯合用藥研究以及早期防治AD 具有至關重要的醫學價值和長遠的社會意義。