偏頭痛患者應用阿米替林防治的研究進展

陳俊宇，藍瑞芳

（廣西壯族自治區欽州市第一人民醫院 神經內科二區，廣西 欽州 535099）

0 引言

目前臨床上，偏頭痛屬于多發疾病，屬于一種神經內科疾病。臨床主要表現為惡心嘔吐、視覺障礙、植物神經失調、發作性或搏動性雙側及一側頭痛[1]。一般于感染、停藥或是換季時會引發頭痛。因為臨床醫學尚未發現能夠根治的藥物，偏頭痛患者會發生疼痛劇烈或反復發作的癥狀。患者疼痛一旦發作，為了能夠減輕疼痛感反而會濫用藥物，從而造成患者對藥物的依賴性、出現毒副作用，同時也對患者的經濟造成嚴重損失[2]。偏頭痛的治療方法主要包含：藥物治療及非藥物治療，其中前者又包括預防性藥物治療及急性發作期藥物治療[3]。其中預防性的藥物主要有抗抑郁藥物、抗癲癇藥物、鈣離子阻滯劑、β 受體阻滯劑等，而阿米替林作為三環類抗抑郁的藥物，已有大量的臨床研究表明，在預防及治療偏頭痛疾病上有著較好的作用，同時性價比較高，適合在臨床預防、治療中推廣應用[4]。

1 偏頭痛與發病機制

1.1 偏頭痛與發病機制

醫學上對偏頭痛發病機制的學說包括：血管源性學說、神經源性學說以及兩者聯合學說，兩者聯合學說成為目前人們比較接受的偏頭痛發病機制的學說[5]。偏頭痛患者頭痛發作時，其血液中的5-HT 濃度會開始下降，這是醫學上三種學說都一致認同的主要作用機制，并且，大部分的偏頭痛患者日常工作生活中都會有一定程度的心理障礙，伴有焦慮、抑郁等傾向，所以患者的情緒變化也是頭痛發作的一種影響因素[6]。

1.2 偏頭痛與QOL

頭痛屬于較為常見的整體癥狀，在歐美等國中，偏頭痛患者占普通人群的13 %-15 %。在亞洲某國中，偏頭痛患者占普通人群高達20 %。某項對大學生的研究調查顯示，偏頭痛的學生達20 %，而其它類的頭痛學生高達45 %，由此可見，普通人群中頭痛的患者比較巨大[7]。其中緊張型頭痛和偏頭痛屬于慢性頭痛疾病，而慢性頭痛在治療中，藥物治療很難徹底改善臨床癥狀，伴隨患者治療的延續，病例中逐漸趨于長期化、慢性化的數量也在不斷增加。患有偏頭痛的人在性格上有著較大的依賴性傾向，多伴有行為、社會、心理方面的問題以及濫用鎮痛劑、憂郁狀態、睡眠障礙等問題，對偏頭痛患者的QOL 產生了巨大的影響[8]。

2 阿米替林與治療

2.1 阿米替林與作用機制

阿米替林屬于三環類抗抑郁的藥物，其主要作用機制為：（1）經過對加強鎮痛彌散神經元的作用，對5-羥色胺進行抑制（5-HT），從而促使釋放去甲腎上腺素，起到鎮痛的效果作用；（2）將5-HT 2受體下調；（3）對鈉通道抑制，此機制或許與外周致敏的抑制有著潛在的關聯性；（4）經過與腎上腺1受體的競爭，可以強化腹內側核抑制神經元下行的作用；（5）經過對氨基丁酸（GABA）中轉運蛋白的亞型1和亞型2的抑制，對GABA-A 受體進行刺激，從而提高GABA 水平[9]。相關研究中證明，阿米替林對患者的皮層有著擴散性及抑制性作用，對慢性偏頭痛的預防和治療有著明顯的效果[10]。

2.2 阿米替林與用藥劑量

目前阿米替林在臨床中尚未有比較統一使用劑量。各國對阿米替林的使用劑量均不統一，美國的研究指南認為10-50 mg 的阿米替林有效，歐洲的研究指南認為50-100 mg 的阿米替林有效[11]。曾經有一項相關研究，對132 例的偏頭痛患者使用25 mg 與50 mg 的阿米替林，比較兩種劑量的臨床效果差異，結果顯示，兩種劑量的阿米替林在治療偏頭痛患者的臨床上均有效果，但25 mg 和50 mg 的差異比較無統計學意義[12]。醫學者普遍認為，藥物的效果均良好的情況下，劑量越小越好。該研究使用25 mg 的阿米替林進行治療，偏頭痛患者的治療獲得了效果，與歐洲、美國的研究相吻合。該研究還同時在3 家醫院實施，72 例患者中只出現了4 例不良反應，剩余患者均完成該臨床研究。阿米替林主要包含便秘、視物模糊、體重增加、健忘、嘔吐、惡心、直立性低血壓、注意力不集中、口干、嗜睡等不良反應癥狀[13]。如果阿米替林劑量過大，還可以引起心律失常，室性心動過速則較為常見[14]。該研究4 例不良反應是3 例口干、1 例嗜睡，證明25 mg 的阿米替林對患者而言，是相對比較安全的使用劑量。

2.3 小劑量的阿米替林的功效

目前臨床中已有諸多相關研究證實，小劑量的阿米替林能夠有效降低偏頭痛患者的頭痛頻率[15]。我國人們體型相對外國人們體型偏小，針對偏頭痛的治療可以使用小劑量的阿米替林，臨床效果欠佳時，在酌情追加用藥劑量。與其他各國使用治療劑量不同的原因可能是：藥物對不同個體帶來的不良反應的差異不同；有無發生合并抑郁狀態；患者體內存在的阿米替林的濃度也所有差異；其他各國對阿米替林均有不同的評價標準，其結果也會有所不同[16]。目前，對偏頭痛治療的使用劑量仍未有一個明確的指標，仍需大量臨床研究來充分明確阿米替林的臨床療效與使用劑量。

2.4 聯合其他藥物及非藥物的治療

目前尚未明確偏頭痛的發病機制，臨床治療中，藥物有著諸多作用的靶點，阿米替林經過對5-HT 受體的抑制，增加腎上腺素，阿片類藥物的加入也可達到較好的鎮痛作用，且偏頭痛患者治療時單純使用阿米替林，其藥物產生的不良反應往往會限制有效劑量的增加，但是已經通過對動物的相關研究證明，阿米替林加入阿片類藥物對治療鎮痛有著很好的協同作用[17]。研究結果表明使用阿米替林時可以聯合其他藥物共同進行治療，這樣可以降低阿米替林的使用劑量，有效減少不良反應的出現。

臨床中也對阿米替林聯合非藥物治療偏頭痛的進行了相關研究，某項研究中，使用阿米替林聯合脊椎推拿術在臨床效果上與單純使用阿米替林的治療效果相同，但是，使用聯合治療的不良反應較小，對發作頻率較重的偏頭痛患者可以選擇聯合治療的方法[18]。此外，針對青少年偏頭痛的一項研究中，為青少年設計適當的光照、充足睡眠、合理飲食等方面的治療，結果證實可以有效降低使用阿米替林的劑量[19]。

2.5 阿米替林與QOL

原發性頭痛中，偏頭痛屬于較為常見的類型，有著高患病率、高發病率的特點，極大的影響了患病患者的生活質量，頭痛發作時，疼痛感較重的患者，極易濫用藥物，對藥物產生依賴，導致病情的加重[20]。偏頭痛患者由于發作時劇烈頭痛，情緒變化巨大，多會產生抑郁癥等不良癥狀，給治療造成極大的難度。目前相關研究認為，抑郁癥的病因與中樞神經內五羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)有關，且與受體的功能低下也有關聯，是造成臨床上多數患者難以治療的原因，與中樞神經系統中某些功能及結構異常和下丘腦-垂體-性腺軸 (HPG)、下丘腦-垂體-甲狀腺軸 (HPT)、下丘腦-垂體-腎上腺軸 (HPA)的功能異常有關，神經軸多軸內分泌異常，造成治療效果較差，導致病程延長[21]。阿米替林能有抑制5-HT 和NE 的攝取，升高其濃度，給藥后腎上腺B 受體下調，起到快速抗抑郁的效果，這種作用機制能夠較好的抗抑郁，并且，有著較強抗焦慮和促進睡眠的作用[22]。

2.6 阿米替林與腦電圖

相關研究顯示，偏頭痛患者的腦電圖有某種程度的變化，但患者使用阿米替林進行治療，腦電圖治療前、后未有顯著的變化[23]。一部分醫學者認為，偏頭痛患者的腦電圖出現變化，其主要臨床表現是局灶性波增多，有的患者甚至還發生類似癲癇發作的棘慢波、尖波、棘波等改變。曾經有一項相關研究，研究者認為與正常人群相比，偏頭痛患者的腦電圖會出現顯著差異，所以，將患者的腦電圖當做診斷的臨床依據之一[24]。但最終研究發現，使用阿米替林進行治療，68 例患者治療前有30 例患者發生腦電圖的改變，治療后只有29例患者發生腦電圖改變，所以，對偏頭痛的確診標準是否可以將腦電圖作為依據，還需要繼續深入探討。

2.7 阿米替林與不良反應

阿米替林比較適合混合型偏頭痛患者，主要是包含抑郁、失眠及緊張型頭痛的患者，需要注意合并雙向情感障礙患者，此類患者極易發作躁狂癥，所以不能采用阿米替林[25]。阿米替林主要分為抗5-HT、抗組胺、抗膽堿能樣等不良反應。其臨床不良反應主要包括便秘、視物模糊、體重增加、健忘、嘔吐、惡心、直立性低血壓、注意力不集中、口干、嗜睡[26]。在阿米替林的使用上，患者使用劑量過高，患者的心臟傳導功能可能會造成損壞，造成心率失常及QT 間期延長，導致束支傳導阻滯，同時出現室性心動過速，所以，對于體位性低血壓、暈厥、及房室傳導阻滯的患者謹慎使用，同時，心肌梗死患者的急性恢復期也應謹慎使用[27]。此外，阿米替林能夠造成瘦素蛋白抵抗，從而導致體質量及血清瘦素蛋白指數可能會增加[29]。體質量增加，可能由此會造成患者增加心腦血管疾病的風險因素，也可能會造成患者頭痛程度加重及頻率增加，尤其是患有先兆偏頭痛的患者，其體質量的增加，是獨立的心血管疾病的危險因素[30]。

綜上所述，偏頭痛患者的病例中，絕大多數的患者都有一定程度的植物神經功能紊亂癥狀。其中最多是消化道癥狀，其次是情緒不穩定和睡眠障礙癥狀。阿米替林可以調節神經遞質，降低神經元敏感性，具有鎮痛、抗抑郁、鎮靜的作用，能夠幫助患者有效睡眠、抗焦慮，患者的認知功能改善，自我感覺良好，整體的生活質量得到提升，因此，臨床中加大了阿米替林對偏頭痛患者的應用。對偏頭痛患者的預防及治療，使用小劑量的阿米替林能夠降低發作時疼痛的程度，同時，還能減輕頭痛發作的頻率，且較少的不良反應，值得為患者應用。相關研究證明，使用小劑量的阿米替林對偏頭痛患者進行治療，其臨床療效較為滿意，患者的遠期療效也相對比較平穩，頭痛復發的幾率較低，是偏頭痛患者治療方案中比較理想的方案之一。目前，仍需要大量研究對比來探討阿米替林在治療時使用的劑量與療效的相關性，以及探討阿米替林用于偏頭痛患者的預防及治療的最佳使用劑量。