索磷布韋治療基因1b型慢性丙型肝炎的預算影響分析

朱鴻飛 李 偉

慢性丙型肝炎的全稱是慢性丙型病毒性肝炎（Chronic Hepatitis C, CHC），感染 C型肝炎病毒（Hepatitis C virus, HCV）后，病毒血癥持續六個月未清除者即為 CHC患者[1]。根據世界衛生組織2017年發布的《全球肝炎報告》，2015年全球約有7500萬人感染慢性丙型肝炎病毒，但僅20%的感染者被診斷感染，7.4%的確診者接受了治療[2]，丙型肝炎藥物的潛在市場較為廣闊。目前，針對丙型肝炎治療的藥物主要有干擾素聯合利巴韋林（簡稱“PR治療方案”）與直接抗病毒藥物（Direct-acting antivirals, 簡稱“DAAs治療方案”）[3]。雖然DAAs治療方案成本高于PR治療方案，但其治愈率遠高于PR治療方案（DAAs方案治愈率皆在90%以上，PR治療方案無法治愈CHC），并且療程短、療效顯著，總體而言DAAs治療方案比PR治療方案更經濟[4]，因此可以推測 DAAs的丙型肝炎患者使用比例將迅速增長。2017年9月，原國家食品藥品監督管理總局（CFDA）批準索磷布韋片（Sofosbuvir）在中國上市，意味著我國的丙型肝炎治療進入了 DAAs治療階段。目前我國已上市的 DAAs除達諾瑞韋鈉片外均為進口藥物，費用較為高昂，因此 DAAs使用比例增加的同時也會帶來經濟壓力。索磷布韋不能單獨應用于丙型肝炎的治療，聯合用藥方案中索磷布韋聯合利巴韋林的持續病毒學應答（Sustained virologic response, SVR，即治療結束后第12周和24周HCV RNA不可測）率極高，此方案對于CHC基因 1、2、3、6型患者均有效[5]；國內研究表明，該方案用于治療CHC基因1型患者，總療程24周SVR率可達100%[6]。丙型肝炎分型復雜，各用藥方案適用的分型不盡相同，本文主要針對適用于占比最大的基因1 b型（比例為56.8%[1]）的治療方案展開討論。

本文使用預算影響分析（Budget impact analysis,BIA）這一站在預算持有部門角度，考慮資源與預算限制，用于評價所采用的新治療方案的可負擔性的藥物經濟學評價方法[7]。通過模型建立將市場容量、份額以及治療成本這三個方面的數據加以計算[8]，以用于治療基因1 b型CHC的索磷布韋聯合利巴韋林方案作為分析對象，預測分析如果索磷布韋進入國家基本醫療保險藥品目錄（以下簡稱“醫保目錄”），將會對醫療保險（以下簡稱“醫保”）基金支出產生的經濟影響，為醫保決策提供合理的經濟性參考。

1 資料與方法

1.1 研究方法

本文參考由國際藥物經濟學會（ISPOR）成立的工作組所撰寫的BIA指南[9]，以2017年為基準年，設定索磷布韋沒有進入醫保目錄為情境一，索磷布韋進入醫保目錄為情境二，預測并分析兩個情境下2018—2022年醫?；饘τ谥委烠HC基因1 b型的用藥方案的支出狀況，表1為研究設計方案與規范。

1.2 資料來源

目標患者人數的計算數據來源于我國 2004—2015年病毒性肝炎的流行病學資料及相關醫學與人口預測研究文獻；市場規模的推測來源于 2014—2017年米內網跨國公司業績數據庫及《醫藥經濟報》的分析數據；醫保的參保人數與報銷比例的估算來源于《中國勞動統計年鑒》（2017年版）、原國家衛生和計劃生育委員會于2018年發布的數據以及已有的預算影響分析案例。

2 結果

2.1 可替代用藥方案與藥品費用

本文將根據以下流程來篩選確定可替代的用藥方案：首先，用藥方案能夠治療基因1 b型CHC。其次，截至2018年9月，根據國家藥品監督管理局（NMPA）官網已公布的信息，我國共有六個治療丙型肝炎的 DAAs方案獲批，其中，索磷布韋維帕他韋片和艾爾巴韋格拉瑞韋片于2018年5月獲批，我國唯一國產原研抗丙型肝炎DAAs達諾瑞韋鈉片于6月獲批，這三款藥品價格目前尚未公布，獲批后暫無應用于臨床的相關數據資料，因此不納入可替代用藥方案組作為對比。

表1 索磷布韋預算影響分析模型設計

根據上述篩選流程，選出以下可替代用藥方案。藥品費用一般指接受某一聯合用藥方案進行治療的總療程人均用藥費用，本文所涉及的用藥方案最長療程為48周，最短療程為12周，假設每年發現的基因1 b型CHC患者皆在當年被治愈。各用藥方案所包含的藥物均為口服直接抗HCV病毒藥物，因此無需考慮患者的住院費用。見表2。

表2 用藥方案及其價格表

表3 2014—2017年各用藥方案中藥品的年銷售額表(億美元)

表4 2018—2022年各用藥方案在不同情境中的市場規模預測表(%)

2.2 藥品市場規模的預估

本文中討論涉及的藥品在國內獲批上市的日期較晚，沒有可以用于預測的可靠數據，因此參考部分預算影響分析案例中的預測結果以及各大跨國藥企在全球市場的年度產品銷售額數據，對各情境中的用藥方案包含藥品的市場規模進行合理推測。其次，考慮到PR治療方案無法治愈 CHC，此方案的市場地位將逐漸被能夠治愈丙型肝炎、不良反應較少且療效更為優秀的 DAAs聯合方案取代。干擾素不僅用于丙型肝炎的治療，亦可用于慢性活動性乙型肝炎、多發性骨髓瘤、淋巴瘤等疾病的治療，因此無法獲得用于丙型肝炎治療的干擾素的確切市場規模，需要根據干擾素在全球市場的銷售額變化率確定。

通過檢索米內網的跨國公司業績數據庫[11]，可得各用藥方案中藥品的年銷售額。2014—2016年全球干擾素銷售額同比上一年分別下降 7.12%、10.28%、26.68%，2016年我國重點城市公立醫院干擾素的銷售額同比去年下降21.46%[12]，DAAs方案在我國獲批之前，PR方案在慢性丙肝市場的份額為100%。見表3。

結合各用藥方案中所包含藥物銷售額的變動趨勢，預測在情境一中，PR方案，即方案4的市場占有率每年降低5%；情境二中，方案4的市場占有率每年降低2%。見表4。

2.3 每年各用藥方案用藥人數

首先查得近期發布的我國人口的預測數據，并通過歷年丙型肝炎的發病率預測未來五年的丙型肝炎發病率，可得出丙型肝炎的患病人數。上述結果乘以目標疾病分型的比例與年就診率，最終計算得出目標患者人數，具體步驟見表5。

表5 2018—2022年目標患者人數統計表

將目標患者人數分別乘以各用藥方案的市場規模比例，可預測出每年新發病患者中各方案用藥人數。鑒于各用藥方案療程均小于 1年，假設每年用藥患者均在當年結束治療。方案1、2、3的SVR均在90%以上，而方案4的SVR為40%～50%[15]，未治愈患者若繼續使用PR方案進行治療，則療程延遲至72周或96周，其SVR由個體是否達到完全早期病毒學應答[1]（Complete early virological response,cEVR，即治療第23周HCV RNA不可測）而決定。由于未治愈患者的情況各不相同，所采用的后續治療方法也不盡相同，在此假設方案 1、2、3的用藥患者當年療程結束后全部退出模型，方案 4的用藥患者50%在當年結束療程后于下1年繼續進行為期48周的治療，療程結束后退出模型，2017年基因1 b型CHC的未治愈患者數據未知，設定2018年方案4的用藥人數為當年使用方案 4新發病患者人數×2/3。見表6。

表6 2018—2022年各方案用藥人數統計表(人)

2.4 醫保報銷比例估計

考慮到醫?；鸬闹Ц侗壤龁栴}，將參保的CHC患者分為參?！俺青l居民基本醫療保險”與參?！俺擎偮毠せ踞t療保險”兩類。2018年2月原國家衛生和計劃生育委員會宣布我國基本醫療保險的參保率穩定在 95%以上，參保人數已經超過13.5億人，在此假設未來五年我國的基本醫療保險參保率為95%。

我國各地的基本醫療保險報銷制度不盡相同，參考預算影響分析案例[16]，設定城鄉居民醫保的報銷比例為 70%，城鎮職工醫保的報銷比例為90%。根據中國人力資源社會保障部發布的數據，2017年末城鎮職工醫保參保人數為30 323萬人，城鄉居民醫保參保人數為87 359萬人[17]。因此，城鎮職工醫保參保比例約為 26%，城鄉居民醫保參保比例為74%。參照吉林省達拉他韋以及湖北省阿舒瑞韋的醫保分類，已納入醫保目錄的 DAAs藥物均為醫保乙類?！秶一踞t療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》（簡稱“《醫保目錄》”）中用于丙肝治療的干擾素與利巴韋林均為醫保甲類。我國醫保甲類報銷比例為100%，醫保乙類報銷比例為70%。

2.5 預算影響分析

根據所得數據，經計算得到表7中的預算影響分析結果。2018—2022年，每年情境二的醫保基金支付總額都少于情境一，二者的差額即醫保預算增量分別為-1.30億、-1.33億、-1.43億、-1.56億與-1.74億元人民幣，索磷布韋進入醫保目錄節約的醫保基金支付金額約占該藥品不進入醫保目錄時醫保基金所需支付總額的14%～19%。

2.6 單因素敏感性分析

預算影響分析所需數據中，一部分數據是經推測而得的數據，因此進行預算影響分析后，為判斷預算影響分析結果的可靠性，應進行敏感性分析。本文選擇單因素敏感性分析，針對索磷布韋的市場規模（±20%）、DAAs類報銷比例（±10%）、丙型肝炎患病率（±5%）、基因1 b型所占比例（±5%）、就診率（±5%）這五個不確定因素，分析以上因素的變動對索磷布韋聯合利巴韋林這一用藥方案的經濟效果的影響。分析時，假設只有某一個因素有變化，其他因素均保持不變。

最終得到的結果如圖1所示，在各個因素的變動情況下，2018年醫保預算增量均為負值，即五個不確定因素的變動對醫保預算增量的影響相同。

3 討論

本文的預算影響分析結果顯示，若索磷布韋能夠進入醫保乙類目錄，將減少醫?；鸬闹С觥Ｓ捎谀軌颢@取的數據與資料有限，本文的預算影響分析存在一定的局限性，主要體現在以下四個方面：

表7 2018—2022年不同情境基本醫療保險基金每年支付總額表(元)

圖1 2018年單因素敏感性分析結果

1）由于患者個體情況存在差異，無法確切得出普遍的總治療負擔，只考慮了治療費用中的藥品費用，而對于使用口服直接抗HCV病毒藥物所需要治療前的基因檢測費用，療程結束后的復查費用，丙型肝炎患者同時患有高血壓、高血脂、糖尿病等疾病或者伴有肝損傷狀況等影響治療費用的因素皆未考慮。根據李楊等[18]的調查，參與治療的丙型肝炎患者中，49%的患者年治療費用在3萬元以上。

2）納入分析的可替代用藥方案皆為現有的方案，未來五年亦有可能出現新的可替代方案。因此，分析結果與未來的實際狀況可能存在差距。

3）由于缺乏國內DAAs市場規模的可靠數據，國內市場與全球市場的環境不同，因此市場規模的預估存在偏差。此外，將索磷布韋藥物納入醫保目錄后，公眾對丙型肝炎可治愈這一事實的知曉率會有所提升，進而會影響方案1的市場份額。

4）丙型肝炎具有起病隱匿、癥狀不明顯、漏診率較高的特點[18]，公眾對其認知度程低，2014年中國肝病基金會對于普通公眾的丙型肝炎認知程度進行調查，結果顯示丙型肝炎防治知曉率為44.3%[19]，《2017年全球肝病報告》中提到丙型肝炎的就診率僅為 7.8%[2]，其已成為嚴重的公共衛生問題。鑒于2016年世界衛生組織提出了“到2030年前消除病毒性肝炎”的全球性戰略，并提出丙型肝炎治療覆蓋80%患者的目標，中國清除丙型肝炎公益項目已于2017年9月啟動[20]，因此2018—2022年的年度就診率應呈增長趨勢。但由于沒有可靠數據支持，因此無法將就診率的變動納入模型進行分析。

2017年，中國衛生總費用增速約為11.34%，其中政府支出占30.1%[21]，衛生總費用不斷上漲將會對我國這種基本醫療保險參保率穩定在 95%以上的人口大國帶來極大的財政壓力。在衛生總費用中，藥品費用又占據著不小的比重。以重大疾病的藥品費用為例，所有重大疾病病種的平均醫療費用為25 083.6元，藥品費用占其總醫療費用的38.41%[22]，因此，醫?；痤A算持有部門的決策對于減輕政府的財政壓力有著重大意義，當判斷藥品費用較高的藥物是否應該納入醫保目錄時，應進行預算影響分析。