127例痛風患者規范治療一年的療效及經濟學評價

徐文雨 張月月 錢 凱 張筠雩 陳興國

近年來，痛風的患病率逐年增加，經統計，在中國大陸約有 1.2%的人群患有痛風，并呈現明顯的上升趨勢[1]。痛風是由長期高尿酸血癥引起尿酸鹽晶體廣泛沉積而引起反復發作的炎癥性疾病，可累及全身各處，好發于關節、軟骨，亦可沉積于腎臟、外耳廓等。在痛風的治療上，其治療目的多是控制急性發作、糾正高尿酸血癥、預防反復發作，減少尿酸鹽沉積，防止其對關節軟骨及腎臟的損傷。所以，治療痛風最重要的目標就是達標治療，將血尿酸濃度降至溶解度以下，即血尿酸水平小于6 mg/dl[2]。

現有治療痛風的藥物種類大致分為二類。一類為促進尿酸排泄的藥物，常見有苯溴馬隆，在嚴重腎功能損傷患者（eGFR＜30 ml/min）及有腎結石的患者中慎用[3]。另一類為尿酸生成抑制劑，常見為別嘌呤醇，但由于其過敏相關基因HLA-B5801在中國漢族人群中高表達，導致中國人在服用別嘌呤醇后過敏反應風險增加[4]，較易發生別嘌醇超敏反應綜合征，臨床醫師應用時顧慮頗多。非布司他作為近年來引進的臨床藥物，其本質為黃嘌呤氧化酶抑制劑，能有效降低血尿酸，減小痛風石體積，對于輕度慢性腎臟病患者腎功能的影響較小，國外文獻報道證實其療效與安全性優于苯溴馬隆以及別嘌呤醇，逐漸成為治療痛風的首選藥物。按照2016年中國痛風診療指南[2]，要求血尿酸達標治療的濃度為6.0 mg/dl之下，雖然短期服用非布司他能夠暫時降低血尿酸，但停藥后易復發，且尿酸鹽結晶對關節、軟骨、腎臟等的威脅并未解除，故需長期服用才能有明顯療效。但患者往往在關節不疼痛時就停藥，分析其深層次原因，大致歸結為兩點：第一，迄今為止國內非布司他列為自費藥物，未納入醫療保險系統，長期服用非布司他，經濟支出大；第二，在現有的國內外診斷治療指南中，并未明確提及痛風患者的治療療程，何時停藥？患者見血尿酸濃度正常或者疼痛消失即停藥，此多發生于服藥1～3個月后。

針對這兩個原因，本研究收集了 206例痛風患者資料其中，規律服藥的68例痛風患者和59例幾乎未服藥的患者，共127例。進行一年的隨訪研究，通過比較患者前后的血尿酸水平、痛風石大小、痛風發作次數、再住院次數以及一年內用于痛風治療的經濟支出，觀察其療效水平并分析經濟學效益。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2015年10月至2016年9月期間，在南京市第一醫院住院部確診的 206例痛風性關節炎患者作為研究對象，診斷符合2015年9月美國風濕病協會與歐洲抗風濕病聯盟（ACR/Eular）發布的痛風分類標準。每例患者接受雙源 CT對疼痛發作關節的檢查，如雙足、雙膝、雙手、雙肘等部位。在痛風急性期緩解后，應用非布司他（40 mg/d）治療，維持一年，至2017年9月之前，每例患者隨訪12個月；同時不采用其他降尿酸的藥物。患者在開始治療的6個月內可使用非甾體消炎藥物或秋水仙堿預防發作。經統計，規律服藥一年的患者有68例，短期不規律服藥（服藥累計時間為 0～3個月）的患者有59例，長期不規律服藥（服藥累計時間為4～10個月）的患者有79例。本研究將規律服藥一年的68例患者分為甲組，將短期不規律的59例患者分為乙組。

1.2 研究指標

收集 68例甲組和 59例乙組患者的人口學資料（年齡、性別等）、血清尿酸水平（SUA）、痛風石大小、痛風發作的頻率（定義為需要藥物治療的發作，記錄在治療后的第1個月、第6個月、第12個月計數痛風發作次數）、再次因痛風入院治療的次數。統計從開始服用非布司他一年后的相關指標，如血尿酸水平、痛風石大小、一年來痛風發作次數以及再次因痛風而入院治療（第一診斷為痛風）的次數。復診記錄數據，計數痛風發作次數以及再次住院次數。

1.3 納入標準

長期規律服藥或短期（0～3個月）不規律服藥的患者；無嚴重腎功能不全（腎小球濾過率 GFR＞30 ml/minute）；無活動性肝病或肝功能不全病史；無嚴重心血管疾病；無其他風濕性疾病（如類風濕關節炎、脊柱關節病等）；未在妊娠期或哺乳期；1個月內未曾使用噻嗪類利尿劑或類固醇藥物治療或3個月內未使用激素替代治療、口服避孕藥物；無酒精濫用史或每周小于14個單位（112 g酒精）酒精飲料攝入史。

1.4 排除標準

長期不規律服藥，累計 4～10個月的患者；嚴重腎功能不全（腎小球濾過率GFR＜30 ml/minute）；有活動性肝病或肝功能不全病史；嚴重心血管疾病；其他風濕性疾病（如類風濕關節炎、脊柱關節病等）；妊娠期或哺乳期；1個月內曾使用噻嗪類利尿劑或類固醇藥物治療或 3個月內激素替代治療、口服避孕藥物；有酒精濫用史或每周大于14個單位（112 g酒精）酒精飲料攝入史。

1.5 痛風石體積計算

在服用非布司他前及治療一年時（或最后一次復診），請兩位獨立、經驗豐富的閱片人分別通過軟件（CT Workplace VA 44）分析和計算痛風石的大小。整個過程去除了人為因素的干擾。

1.6 療效評價指標

以一年后門診隨訪時血尿酸水平、痛風石體積大小，一年內痛風發作的頻率、再次因痛風入院治療的次數等4個方面為評價標準。

1.7 成本評價指標

以2016年的醫療費用為成本基礎。藥物經濟學的費用包括藥物、治療、檢查、時間等費用。以一年所耗用的藥費為基準（本病例的并發癥治療所用的藥物費用不在本討論范圍內）。成本用貨幣單位（元）表示。藥物的單位成本以該院2016年的收費為計算標準：非布司他40 mg/（片·d）25.35元，甲組規律服藥12個月。在本研究中，口服藥物支出僅計入門診隨診時非布司他的費用支出，住院支出包括治療痛風急性發作的藥物支出、檢查支出、護理支出以及其他雜費（如床位費等）。非甾體消炎藥物及其他藥物費用較低，未做統計。直接醫療成本主要為住院期間檢查費、治療費、醫務人員勞務費等，通過醫院收費信息系統獲得；直接非醫療成本包括伙食費、交通費等，患者的直接非醫療成本占比較小，故忽略不計。間接成本包括患者和家屬的誤工費等。隱性成本主要是對患者生活質量的考核，本研究所選患者一般情況良好，患者能耐受藥物不良反應，且生活質量成本難以評價，故間接成本和隱性成本不予計算。

1.8 統計學分析

所有描述性數據和臨床特征使用均數±標準差或中位數表示，治療前后的比較使用配對樣本的t檢驗，甲乙組間比較使用獨立樣本t檢驗。丟失值未包含原始數據信息。使用雙側P值，P＜0.05為有統計學差異。所有分析均使用IBMSPSS 22.0完成。

2 結果

2.1 受試者比例及初始資料

甲組與乙組患者的臨床資料見表1。經檢驗，甲乙兩組患者的基本情況包括年齡、性別、血清尿酸值、各系統并發癥、痛風石體積等差異均無統計學意義（均P＞0.05）。

表1 甲組與乙組患者的臨床資料

2.2 血清尿酸變化

在開始服用非布司他降尿酸治療一年后，甲組68例規律服藥的受試者血清尿酸都較一年前住院時明顯下降，平均尿酸水平由（545.85±34.23）mmol/L下降到了（312.34±34.48）mmol/L，差異有統計學意義（P＜0.0001）；乙組 59例間斷服藥的受試者血清尿酸較前稍低，平均尿酸水平由（548.68±32.58）mmol/L下降到了（542.75±35.56）mmol/L（P＞0.05）。甲組與乙組初次服藥前血尿酸水平基本相同（P＞0.05），而治療一年后甲組血尿酸較乙組明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.0001）（圖1）。

2.3 痛風石體積的變化

治療前，甲組68例規律服藥的受試者平均痛風石體積為（6.60±1.83）cm3；持續治療一年后，平均痛風石體積下降到了（2.99±1.21）cm3，差異有統計學意義（P＜0.0001）。治療前，乙組59例間斷服藥的受試者的平均痛風石體積為（6.45±1.59）cm3，持續治療一年后，平均痛風石體積為（6.73±1.39）cm3，差異無統計學意義（P＞0.05）。甲組與乙組初次服藥前痛風石體積基本相同（P＞0.05），治療一年后甲組痛風石體積較乙組明顯下降，差異有統計學意義（P＜0.0001），見圖2。

2.4 痛風發作次數的變化

總的來說，個體痛風發作的頻率呈明顯下降趨勢，在患者完全緩解期開始給予治療，在治療后的第1個月患者痛風發作下降不明顯。但甲組在接受非布司他規律治療后，痛風發作的人數開始顯著下降，第6、12個月計數痛風發作次數明顯降低。間斷治療的乙組患者第6、12個月計數痛風發作次數較前未見明顯降低，仍有明顯痛風發作（圖3）。

圖1 甲組與乙組血尿酸變化（圖a、b為甲乙組治療前后自身血尿酸變化情況，圖c、d為甲乙組之間的血尿酸比較）

圖2 甲組與乙組痛風石體積變化（圖e、f為治療前后甲乙組自身痛風石體積變化；圖g、h為甲乙組之間的痛風石體積比較）

表2 甲乙兩組患者的成本構成情況[元/(人·年)]

圖3 甲組與乙組痛風發作次數變化

2.5 住院次數與治療費用

回顧統計一年收集的資料，甲組共住院12次，平均每人0.18次，乙組共住院47次，平均每人0.79次。甲乙兩組患者各項費用的平均值、方差、標準差見表2。甲組藥物治療費用平均為7310.49元/（人·年），住院費用平均為1104.22元/（人·年），總費用平均為8414.71元/（人·年）；乙組患者藥物治療費用平均為1443.66元/（人·年），住院費用平均為6718.58元/（人·年），總費用平均為8162.23元/（人·年），見圖4。對兩組患者的費用差異進行統計學檢驗，發現甲乙兩組患者的藥物費用差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.6 成本-效果分析

治療后，甲組患者的痛風石平均減少55.05%，總治療費用平均為8414.71元，乙組患者的痛風石平均減少-7.06%，總治療費用為8162.23元。以痛風石的溶解率作為評價療效（E）的指標，計算出C/E值。甲組的C/E值明顯低于乙組，甲組的治療效果更好。增量成本效果比（ICER）的分析，ICER==，本次研究中，甲組作為研究組T，乙組作為對照組S，觀察ICER。結果見表3。

2.7 Bootstrap分析結果

通過下列步驟來實現Bootstrap過程：①采取有返回抽樣的方法從乙組患者中隨機抽取數據對，計算；②采取相同的方法從對照組患者中隨機抽取數據對，計算③計算和ICER（△C/△E）；④重復過程①到③若干次，記錄所有的和ICER（△C/△E）；⑤計算ICER（△C/△E）的Bootstrap分布5%的下限值和95%的上限值。此次Bootstrap分析循環次數為n=300。分析結果顯示，ICER（△C/△E）95%上下限（下限：-70.0757，上限：103.5706）、全距（最小值：-146.9459，最大值：188.2177）、中位數為5.802 875。

圖4 甲組與乙組住院次數與治療費用比較（圖i為甲乙組的住院次數、j為甲乙組的治療費用）

表3 兩組患者的成本-效果比較

3 討論

近年來，研究證實，痛風是一個復雜的危險因素，因痛風發作入院治療的患者逐年上升，尤其是合并有 2型糖尿病、高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病以及慢性腎臟病的患者，其再次住院率、住院時間、隨診期間的病死率都明顯升高[5-7]。Robinson等的研究揭示了合并有痛風的住院患者比一開始因痛風住院治療患者的生存期更短[5]。Seoyoung C.Kim等發現，大約有2%的痛風患者在1.3年的隨訪過程中發生了心腦血管事件[8]。故而，在痛風患者出院后的隨診期間，糾正高尿酸血癥、預防反復發作及遠期并發癥是最重要的治療目的。非布司他作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，能有效降低血尿酸，長期規律使用可減小痛風石的體積，對痛風患者，尤其是有諸多合并癥的痛風患者有更好的療效以及安全性[7,9]。研究表明，血尿酸水平的高低、痛風石大小、痛風發作次數的多少，與非布司他的有效性以及在治療痛風上的花費密切相關[6,10]。血尿酸水平越高，痛風石越大，痛風發作次數越多，花費的成本就越多。所以，本研究采取以上幾個指標，不僅可以驗證非布司他在治療痛風方面有肯定的療效，還可以通過這些指標間接地推斷出痛風的花費情況。

盡管，普遍認為痛風一般在門診隨訪的情況較多，但是嚴重或合并有其他慢性疾病的急性痛風發作通常需要住院治療，并且痛風無論是急性的還是慢性的，都會影響到住院時間和其他疾病的發生率[11]。Lee G等研究發現，在診斷（不是痛風）以及人口特征相同的情況下，曾合并有痛風發作患者的住院時間比無痛風發作的患者長 6天[12]，且因其他疾病住院的患者在住院期間更容易誘發痛風發作[13]，這種情況大大增加了患者在痛風治療方面的花費。所以，本研究還計數了因痛風再次住院治療的次數，為排除其他疾病的干擾，僅納入以痛風為第一診斷而再次住院的病例。根據口服藥物的成本與住院治療花費的成本相加，可直觀地發現使用非布司他降尿酸治療的經濟學效益。故而，本研究比較了規律服用非布司他一年的患者以及間斷服用0～3個月患者的各項指標。研究結果顯示，規律服用非布司他一年的患者，血尿酸水平明顯下降，痛風石明顯減小，痛風發作次數以及再住院次數明顯降低，而間斷服藥0～3個月患者的各項指標卻無明顯變化。更重要的是，規律服用非布司他患者的成本效果比明顯低于不規律服藥組，這更為清晰地揭示了，規律口服非布司他能有效降低遠期的痛風治療費用。

因為痛風是一種自限性疾病，許多初次接受痛風急性發作治療的患者，在痛風再次發作時仍然經驗性地服用急性發作時所應用的藥物，如非甾體消炎藥物、秋水仙堿、激素等[14]。許多痛風患者不知道后續降尿酸治療的重要性與必要性，一旦不疼就立即自行停藥。2017年2月，《2017年版國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄》正式將非布司他納入醫療保險報銷范圍，其價格大幅降低，促使患者的用藥依從性明顯提高。因此，臨床醫師需要向患者強調長期規律服用藥物的必要性，以提高患者的用藥依從性，減少痛風復發以及遠期病發作對患者帶來的危害。

筆者選擇將與不良事件相關的成本不納入研究，患者不良事件的發生率不做統計學差異性檢驗。在成本計算方面，不包括間接成本和社會成本的估計[15]。至于非甾體消炎藥物、秋水仙堿或激素等藥物的支出，在住院支出中計入，但在口服藥物支出中并未計入。這是因為在門診隨診時所選用的藥物及用法用量各有不同，根據痛風患者的具體情況各有側重，導致這部分藥物支出與非布司他相比微乎其微。但是，在住院支出方面，由于患者多因急性痛風發作而入院，在此期間，患者的治療主要為控制急性發作，與門診隨訪時所使用的藥物不甚相同，故將住院期間除非布司他以外的藥物費用計入。

本研究選取通過雙源 CT確診的痛風性關節炎患者為研究對象，并在治療一年后再次通過復查雙源CT，計算患者痛風石體積大小變化來判斷非布司他的療效。雙能量 CT痛風石的體積計算是一種敏感、特異的方法，它可通過計算機軟件識別痛風石，因而可重復使用，是評估痛風體積改變的理想手段。

相比于國內外研究對于非布司他的經濟學研究，筆者并未設立除非布司他以外的降尿酸治療方法的對照組，并未比較非布司他與其他治療方案的成本-效果差異。因為在這些研究中將治療方法作為變量來分析成本-效果時，其結果參差不齊。國外有學者在其成本-效果研究指出，以“別嘌呤醇為主，非布司他為輔”的治療方法的成本-效果好[16]，但因其調查時間跨度僅 6個月，不能充分顯示出非布司他的遠期治療優勢，進而可能影響研究結果。在Lee J. Smolen 等的5年成本-效果分析研究中提出，相較于別嘌呤醇，服用非布司他可使更多患者的血尿酸水平達標（即＜6.0 mg/dl），減少了患者的痛風發作次數，改善了腎功能、2型糖尿病以及死亡事件的發生[7]。為減少觀察時間對研究的影響，本研究通過改變時間變量，采用自身對照的方式來分析非布司他的成本-效果；同時，不僅納入門診隨診期間口服藥物的支出，還包括了因痛風再次入院的醫療支出，這有助于更好地分析成本-效果。

同樣的，本研究還有許多不足之處。確定患者長期規律用藥的依據，是統計患者在該院門診定期開藥的數量和頻率，并不能完全了解患者在其他醫院或者通過其他途徑獲得藥物。考慮到以上原因，本研究并未納入長期間斷服用非布司他 4～10個月的患者。本研究為回顧性研究，最終僅納入 127例患者資料，樣本量較少，時間跨度不太長，有待擴大樣本以及延長觀察時間來進一步評價療效。在整個研究過程中，患者的飲食、運動等生活習慣與合并癥的用藥等可能干擾尿酸指標導致本研究結果可能存在一些偏差。

綜述所述，通過規律非布司他治療一年，痛風患者血尿酸水平明顯下降，痛風石明顯減小，痛風發作次數以及再住院次數明顯降低，遠期治療費用較間斷服藥的患者少。因此，非布司他治療痛風患者的療效和經濟學效益較好。