某三甲醫院392份注射劑說明書的調查分析

蔡婷婷

藥品說明書是指藥品生產企業提供的包括藥理學、毒理學、藥效學等關于藥品安全性、有效性的重要科學數據和結論，用以指導臨床正確使用藥品的技術性資料[1]。注射劑在《中國藥典》一部的定義系“藥物制成的供注入體內的無菌溶液（包括乳濁液和混懸液）以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃溶液”。雖然注射劑發揮作用快速但其安全性及機體適用性較差，直接迅速進入人體，無人體正常生理屏障的保護，若劑量不當或注射過快，或藥品質量存在問題，均有可能給患者帶來危害，甚至造成不可估量的后果。因此，注射劑的研發與生產過程固然重要，但也不能忽略說明書指導臨床正確使用藥品的重要性。加強注射劑說明書的管理規范，完善藥品說明書的審批和修訂工作，具有重要意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

從廣東藥科大學附屬第一醫院藥房管理系統中調出注射劑的所有信息，按照需要對已有信息進行加減處理，并重新設計新的統計表格打印出來，可逆性拆開392份針劑包裝中的說明書進行相關登記。在中國期刊全文數據庫上以“藥品說明書”“注射劑”為關鍵詞檢索文獻。

1.2 方法

對住院藥房所有注射劑說明書一一查看，采用Excel表進行統計，對照相關法律法規以及參考相關文獻分析并討論。

《中華人民共和國藥品管理法》第五十四條規定：“藥品包裝必須按照規定印有或者貼有標簽并附有說明書。標簽或者說明書上必須注明藥品的通用名、成分、規格、生產企業、批準文號、執行標準、有效期、貯藏、產品批號、生產日期、有效期、適應證、用法、用量、禁忌、不良反應和注意事項。”

《化學藥品和治療用生物制品說明書規范細則》：明確規定了說明書的書寫格式（除《藥品管理法》中含有的標注項外還包含特殊人群用藥、藥物相互作用、藥物過量、臨床試驗、藥理毒理、藥物代謝動力學）以及說明書各項內容的書寫要求。

《中藥、天然藥物處方藥說明書撰寫指導原則》：詳細的記錄了說明書各項內容及撰寫的具體要求。

筆者基于上述法定文件，對該院藥房注射劑說明書的23項標注項進行統計，從藥品分類和廠家分類兩個角度統計標注項。并對各標注項的具體內容以及缺失原因進行分析探討。

2 結果

392份注射劑說明書全部標注明確的項目是藥品名稱、成分、性狀、適應證、規格、用法用量、貯藏、包裝、有效期、執行標準、批準文號和生產企業12項。標注不明確或者未標注的有不良反應、禁忌、藥物相互作用、藥物過量、藥物代謝動力學、孕婦及哺乳期婦女用藥、兒童用藥、老年用藥、臨床試驗、注意事項和藥理毒理11項。只有7份說明書所有標注項均齊全且明確，占1.79%。而缺失較嚴重的是藥物相互作用、藥物過量、藥物代謝動力學、特殊人群用藥、臨床試驗。見表1。

總體上中成藥的標注率最低，沒有 1份中成藥說明書標注項完整；從廠家分類來看，進口藥品無論是從單項標準率還是平均標注率均高于國產藥品標注率。見表2。

表1 392份注射劑說明書標注項目調查結果[份(%)]

3 分析與討論

3.1 臨床試驗

藥品說明書需準確、客觀地描述藥品所進行的臨床試驗，包括給藥方法、研究對象、主要觀察指標、結果，結果需包括不良反應等[2]。本研究中只有28份說明書標注，其中5份是抗癌、鎮痛類進口藥品，5份是心血管類藥品，4份是抗感染類藥品。

3.2 藥物代謝動力學

藥物代謝動力學應包括藥物在體內吸收、分布、代謝和排泄全過程及其主要的藥代動力學參數，以及特殊人群的藥代動力學參數或特征[2]。本研究中，吸收、分布、代謝和排泄任一項缺失則統計為標注不明確，36.48%說明書書寫不全面。如廣州某企業生產的鹽酸苯海拉明注射液藥品說明書上注明其吸收快而完全，血漿蛋白結合率為 98%，廣泛分布于體內各組織，但并無代謝、排泄、半衰期、作用持續時間等藥物代謝動力學基本信息。

3.3 特殊人群用藥

3.3.1 孕婦及哺乳期婦女用藥藥品說明書應著重說明該藥品對妊娠、分娩及哺乳期母嬰的影響，并寫明可否應用本品及用藥注意事項[2]。本研究中48.72%藥品說明書此項標注并不具體或有待研究更新，如武漢某廠生產的重酒石酸去甲腎上腺素注射液：“孕婦應權衡利弊慎用”；天津某企業生產的硫酸阿托品注射液：“有關本品對孕婦的安全性尚不明確”。還有很多類似書寫如：“除非緊急情況，孕期婦女不宜使用”“孕婦慎用”“尚無參考文獻”等。

3.3.2 兒童用藥兒童用藥主要包括兒童由于生長發育而對于該藥品在藥理、毒理或藥代動力學方面與成人的差異，并寫明可否應用本品及用藥注意事項[2]。但大部分藥品說明書說明不具體，如四川某廠生產的注射用丙戊酸鈉：“參看其他項下的內容或遵醫囑”，但其他項并沒有關于兒童用藥的說明；還有一些說明書：“用藥酌減”而用法用量中只提到“兒童 0.3～0.5單位”。其他類似書寫如：“兒童慎用”“嬰幼兒慎用”“請遵醫囑”“安全性研究數據尚不充分”等。

表2 392份注射劑說明書的藥品種類及廠家分類統計結果[份(%)]

3.3.3 老年用藥老年用藥主要包括老年人由于機體各種功能衰退而對于該藥品在藥理、毒理或藥代動力學方面與成人的差異，并寫明可否應用本品及用藥注意事項。未進行該項實驗且無可靠參考文獻的，應當在該項下予以說明。

說明不詳細，如四川某廠生產的注射用丙戊酸鈉：“參看其他項”但其他項并沒有關于老年人用藥的說明。其他類似書寫如：“老年患者慎用”“安全性研究數據尚不充分”“參看其他項下的內容或遵醫囑”等。

3.4 藥物相互作用

藥品說明書應列出與該藥品產生相互作用的藥品或藥品種類，并說明相互作用的結果及合并用藥的注意事項[2]。信息不全，需及時更新，如“目前尚無與其他藥物相互作用的報道，但為防止藥效降低，不宜與其他藥物混合靜脈滴注”“益處大于風險時使用”等。

3.5 藥物過量

藥品說明書需詳細列出過量應用該藥品可能發生的毒性反應、劑量及處理方法[2]。書寫不全，上海某廠生產的甲硫酸新斯的明注射液：“過量時可導致膽堿能危象，甚至心臟停搏”僅簡單說明過量的癥狀表現，而并沒有提及治療措施。其他類似的如：“減量減輕”“發現超劑量癥狀時應采取對癥及支持療法”等。

3.6 不良反應

藥品說明書應詳細列出該藥品不良反應，包括不良反應嚴重程度、發生頻率、臨床癥狀[2]。本研究中10份說明書未標注藥品不良反應或標注不明確，包括碘佛醇注射液、注射用鹽酸丙帕他莫、多種微量元素注射液、胎盤多肽注射液、注射用磷酸肌酸鈉、垂體后葉注射液、氟維司群注射液、腎康注射液等。但筆者在“醫脈通”的“用藥參考”上發現碘佛醇注射液、注射用鹽酸丙帕他莫、氟維司群注射液、腎康注射液卻對不良反應項有說明，考慮是紙質說明書沒有及時更新。筆者在中國期刊全文數據庫（CNKI）查閱胎盤多肽注射液的相關文獻，有報道說過敏體質患者易發生發熱不良反應。

3.7 禁忌

藥品說明書應列出藥品禁止應用人群或疾病情況[2]。本研究中16份禁忌不明確或未標注，主要為心血管類藥物，抗精神病藥物、治療呼吸系統疾病藥物等相對較少。

4 建議

4.1 說明書的外觀

《藥品說明書和標簽管理規定（局令第24號）》第6條：“藥品說明書和標簽中的文字應清晰易辨，標識清楚醒目，不可以出現印字脫落或粘貼不牢等現象，禁止采用粘貼、剪切、涂改等方式進行修改或補充”。

4.1.1 說明書材料規范問題一些說明書出現掉粉或手接觸字跡時脫色現象，其會直接影響醫者和患者閱讀的效果。

4.1.2 說明書排版格式、字體規范問題筆者也發現所調查的說明書總體上字體格式不規范不統一，有些說明書全文字體加粗，有些只是小標題字體加粗，有些小標題的正文緊跟其后，有些小標題正文另起一行書寫，有些甚至上述多種情況交替出現。藥品說明書是具有法律效力的文件，但上述現象削弱了藥品說明書的可信度和權威性。不同藥品說明書字體大小也不完全統一，最小字體八號，最大字體小五，如某廠家生產的注射用頭孢呋辛鈉、某廠家生產的鹽酸帕洛諾司瓊注射液等說明書字體大小均為八號字體，某廠家生產的甲磺酸托烷司瓊注射液、某廠家生產的復方泛影葡胺注射液等說明書字體為六號字。另外很多說明書整張排版單調細密，重點不突出。藥品說明書是指導性和說明性文件，是醫者和患者了解藥品基本信息最直接的方式，其字體以及相關格式設計應更人性化，可以制定閱讀人群可讀性研究方面的規定和指導原則，使說明書制定者與說明書閱讀人群進行充分的信息溝通，為建立系統且全面的藥品說明書制定細則及相應的模板做好充足的準備。

4.1.3 說明書附帶問題有些藥品包裝沒有單獨附有說明書，而是直接將說明印在外盒上，如天津某廠生產的“復合磷酸氫鉀注射液”、山東某廠生產的“氟哌啶醇注射液”、山東某廠生產的“甘草酸二銨注射液”等。其無疑將給醫務人員開具處方帶來一定影響，造成患者用藥不便，甚至誤以為沒有說明書而主觀用藥。

在美國，藥品包裝中不僅僅只有單一的藥品說明書。無論是處方藥品還是非處方藥品均附有額外的藥品說明書及標簽，針對處方藥品，還特別要求藥品企業制定不同形式的患者標識等以達到最有效的可讀性，比如附有患者說明書、用藥指導和使用指導。某種藥品若與其他藥品有特異處便會帶有特有標識，有些藥品含有特殊成分，均必須向患者提供載有風險效益信息的文書。使用指導是由企業撰寫，由美國食品藥品監督管理局（FDA）審批，專門針對復雜給藥的藥品。而用藥指導的目的是為提醒患者用藥的嚴重風險和給予患者有效關切[3]。

4.2 說明書的內觀

所調查的注射劑說明書明顯欠規范，標注項信息欠詳細、指導意見表述參差不齊、更新滯后等問題層出不窮。注射劑說明書內容需隨著醫學進步不斷更新，為減少臨床用藥風險、臨床醫師執務風險奠定良好基礎。

4.2.1 從上述統計結果來看，最明顯的問題就是大部分說明書的標注項目內容只用幾個寬泛的字詞概括，典型代表詞“慎用”，此類表達寬泛含糊不明確。當醫務人員沒有參考標準時只憑經驗給藥，這無疑會帶來預想不到的風險。這也造成患者用藥時對這種表述不明確的信息心存疑慮，往往會影響患者依從性。

4.2.2 本研究結果顯示，臨床試驗項是所有標注項里標注率最低的一項，臨床試驗無疑是試驗藥物的療效與安全性，只有通過了試驗階段，才有可能被批準上市廣泛應用于患者。如果一種藥物沒有高質量的臨床研究證實，那么其始終攜帶著不確定性，不確定的療效，不確定的安全性，將成為威脅人類合理用藥的隱患。

4.2.3 中藥注射劑是中藥中出現較晚的一種劑型，研究發展并不成熟。近年來，不斷出現中藥注射劑的不良反應報道，中藥成分復雜，當出現不良反應時較難判斷到底是哪一種成分導致的不良反應。對中藥注射劑的安全性認識還很缺乏，在中藥注射劑的研究上還將付出更多努力。現階段需正視中藥注射劑客觀存在的問題和不足，有關部門的研究人員應積極引入先進的符合中藥注射劑安全性評價特點的研究方法，完善安全性評價體系，企業尤其要進行長期毒性考察，引進先進制備工藝時首先保證生產出的藥品質量合格[4]。王鑫和王艷翚[5]指出，中藥國際標準的研究制定是必然趨勢，應在提高我國中藥標準的國際認可度和參與中藥國際標準的制定這兩個方面多下功夫。另一方面要深入開展中藥注射劑的藥效物質基礎研究。各個部門應當各司其職，嚴格落實自身責任，不斷展開國際深入交流與研討。

4.2.4 我國藥品說明書普遍存在諸多問題，在審批修改藥品說明書的基本流程上，也是事項繁瑣周期長。雖然《規定》中要求藥品說明書應包含藥品安全性和有效性的重要科學數據、結論和信息，藥品說明書也需要藥品生產企業主動跟蹤上市后的安全性、有效性情況進行相應的修改，但是問題還是頻頻出現，包括不同程度的內容簡單、安全信息更新緩慢和標注信息不明確等。而美國的藥品說明書問題較少，其對藥品說明書修改的法律法規更強制、更具體和更嚴格。對違規處罰的力度大，修改藥品說明書的時限具體，條款用語強制性高，這些都將大大提升企業的重視度，重視對藥品進行持續性研究，不斷評估風險，并及時修改藥品說明書[6]。