右美托咪定在斷指再植手術中的應用研究進展

孫天勇，鄒學軍，何小義，趙瑜

（三峽大學附屬仁和醫院 麻醉科，湖北 宜昌 443000）

隨著顯微技術的廣泛應用和不斷進步，斷指再植手術的成活率得到顯著提升。影響斷指再植成活率的因素有很多，除了患者的血管條件、外科醫師的技術水平等常見原因，疼痛刺激誘發的一系列副作用和患者的情緒影響也是不可忽略的重要因素。斷指再植的患者多見于年輕的務工人員，手指的離斷會使患者出現抑郁、焦慮等精神障礙，而消極的情緒對斷指再植的成活產生明顯的影響[1]。臨床上常通過鎮靜鎮痛藥物的應用來減輕患者的疼痛，緩解患者的精神壓力，是提高斷指再植成活率的一項重要措施。鹽酸右美托咪定是一種新型高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，因其藥理學特征獨特而被廣泛應用于重癥監護患者及臨床麻醉。右美托咪定具有鎮靜、抗焦慮的作用，還具有鎮痛、抗交感、抑制圍術期應激反應、減少麻醉藥用量、維持循環穩定的作用[2]。目前臨床研究表明，右美托咪定應用于斷指再植的患者，能使患者在圍術期及術后產生良好的鎮靜、鎮痛效果，減少圍術期麻醉用藥，延長麻醉時間，降低炎癥反應，提高再植的成活率。同時對再植患指發生缺血再灌注損傷有一定保護作用。現就右美托咪定用于斷指再植的研究進展進行綜述[3，4]。

1 右美托咪定的藥理作用

1.1 右美托咪定的藥效學

鹽酸右美托咪定是一種G 蛋白偶聯的α2腎上腺素能激活劑，人體的α2腎上腺素受體主要有α2A、α2B、α2C 三種亞型，廣泛分布在中樞、外周神經系統以及全身器官和血管中[5]。右美托咪定對α2A具有高度選擇性，通過激動藍斑核α2A 受體及激動內源性促睡眠通路而產生鎮靜催眠作用，使患者維持在非快動眼Ⅲ期自然睡眠狀態，患者易喚醒，而且不會對呼吸產生抑制[6]。右美托咪定通過α2A、α2C受體介導發揮鎮痛作用，抑制損傷性傳遞物質即P物質和谷氨酸的釋放，以及脊髓中間神經元的超級化作用來實現[7]。除了鎮靜、鎮痛、抗焦慮效果確切，右美托咪定還具有抑制交感神經、降低應激反應、維持循環穩定的作用，臨床麻醉中可減少麻醉藥用量，增強麻醉效果，降低圍術期麻醉意外的發生[8-10]。近年一些基礎研究顯示，右美托咪定還具有降低炎癥反應、抑制缺血再灌注損傷作用，并對神經和器官具有保護作用[11，12]。

1.2 右美托咪定的藥動學

右美托咪定可以經靜脈、肌肉注射，鼻腔點滴及口服給藥，因其首關消除作用明顯，生物利用度僅16%。右美托咪定的蛋白結合率高，在血漿中94%與白蛋白以及α1-糖蛋白結合，容易穿過血腦屏障。右美托咪定的分布半衰期為5～10 min，消除半衰期為2～3 h。靜脈應用右美托咪定時給予負荷量，起效時間為10～15 min；如果沒有給予負荷量，起效和峰值的時間將會延長。右美托咪定由肝內葡萄糖醛酸酶和細胞色素P450 所介導，95%代謝產物通過腎臟排出體外，5%經糞便排泄，右美托咪定的清除率隨著肝臟損傷嚴重程度上升而下降，因此肝功能下降的患者應酌情減量，而對于腎功能下降的患者無需調整劑量[13-15]。

2 斷指再植的麻醉方式

目前斷指再植的主要麻醉方式有全身麻醉、臂叢神經阻滯、局部浸潤麻醉。與全麻相比，臂叢神經阻滯麻醉具有操作簡單、麻醉用藥單一、全身重要臟器功能干擾小等優勢，而且在保證麻醉安全的同時，患者還可以被喚醒配合手術醫生。與局部麻醉相比，阻滯麻醉相對完全、阻滯時間長、患者可以長時間耐受止血帶引起的不適感，尤其超聲和神經刺激儀等先進設備的應用[16]，臂叢神經阻滯目前仍然是斷指再植手術的主要麻醉方法。但在臨床工作中我們仍會碰到由于操作者的熟練程度不夠等因素造成神經阻滯不全，通過單純加大局麻藥的用量可能增加局麻藥中毒的風險，臨床通常輔助使用咪達唑侖、異丙酚、舒芬太尼等鎮靜、鎮痛藥物來完善麻醉阻滯，但這些藥物存在呼吸抑制、術后惡心等并發癥[17，18]。右美托咪定由于其特殊的藥理學特征，在斷指再植術中與臂叢神經阻滯聯合使用優勢顯著。

3 右美托咪定在斷指再植中的應用

3.1 右美托咪定的鎮靜、抗焦慮作用

斷指再植患者在整個圍術期的心理狀況，是影響斷指再植成活率的重要因素，而右美托咪定具有獨特的鎮靜、抗焦慮作用，還可以作用于突觸前α2受體，抑制去甲腎上腺素的釋放，抑制交感神經，降低患者的應激反應。最初應用于ICU 患者的鎮靜和鎮痛，獲得了滿意的效果[19]。據2018年專家共識表明，神經阻滯麻醉前10～15 min 持續靜脈滴注0.2～0.7 μg/(kg·h)右美托咪定，能使患者獲得滿意的鎮靜，避免緊張和焦慮，增強患者的舒適性，并且無明顯呼吸抑制作用[20]。研究表明0.5～1.0 μg/kg的右美托咪定作為局麻藥佐劑應用于圍術期，同樣可使患者獲得滿意的鎮靜效果，患者在術中處于自然睡眠的狀態，容易喚醒[21-23]。鄧利等[24]對右美托咪定和咪達唑侖應用于神經阻滯的鎮靜效果進行了Meta 分析，結果顯示右美托咪定的鎮靜效果優于咪達唑侖，并且對呼吸無抑制。

3.2 右美托咪定協同神經阻滯的作用

右美托咪定能作用于外周神經，降低動作電位幅度，同時能夠在超極化激活過程中降低陽離子電流強度，延長羅哌卡因的有效藥物濃度時間[25]。Brummett 等[26]研究發現，右美托咪定的局部作用主要是通過阻斷C 類神經纖維和小髓鞘神經纖維上的功能依賴性陽離子電流，使神經纖維處于超極化狀態而不能恢復到靜息膜電位，從而阻止了神經纖維形成新的電流。Hussain 等[27]通過Meta 分析結果顯示，右美托咪定作為局麻藥佐劑應用于斷指再植手術中明顯縮短局麻藥起效時間，延長阻滯時間，減少局麻藥的用量，降低局麻藥中毒的風險。Abdallah等[28]通過靜脈和神經周圍兩種不同途徑0.5 μg/kg右美托咪定發現神經阻滯的起效時間及持續時間均延長，但周圍神經應用圍術期相對安全。因此，右美托咪定對臂叢神經阻滯麻醉起協同作用，可提高麻醉的安全性。

3.3 右美托咪定的神經和器官保護作用

斷指再植手術中會使用止血帶，當松止血帶后，缺血的肢體會出現缺血再灌注損傷[29]。動脈血乳酸是反應組織缺氧的重要指標之一[30]，靜脈血丙二醛（MDA）和超氧化物歧化酶(SOD)是反應缺血再灌注損傷的常用指標[31]。國內外學者研究發現：將右美托咪定應用于大鼠的創傷性腦損傷模型中，發現通過Nrf2-ARE 信號通路對模型產生抗氧化作用。在COPD的大鼠模型中，右美托咪定可以通過抑制激活的小膠質細胞和星形膠質細胞，降低炎癥因子水平，降低TNF-α 和IL-6 的表達；在缺血再灌注大鼠模型中，右美托咪定可下調缺血再灌注損傷后誘導型一氧化氮合酶水平，減少過氧化物及其介導的細胞毒性反應發生和細胞因子釋放，減輕肺損傷[32-34]。Chen 等[35]的研究表明，右美托咪定通過α2受體調節的FAK信號通路改善腎缺血后微循環的通透性而起保護作用。研究表明右美托咪定通過膽堿能抗炎通路發揮神經和器官保護作用，通過炎癥信號傳遞到迷走神經中樞后，促進迷走神經興奮，增加神經末梢膽堿釋放，乙酰膽堿通過與單核／巨噬細胞、內皮細胞上的α7亞基煙堿乙酰膽堿受體結合，抑制TNF-α、IL-1β 和HMGB1 等炎性介質的過度釋放，從而拮抗全身性炎癥反應，即膽堿能抗炎通路[36，37]。蔡秋瑾等[38]在斷指再植手術中應用負荷量0.8 μg/kg，以0.4 μg/(kg.h)靜脈滴注維持，結果表明，右美托咪定組的腎上腺素（E）、去甲腎上腺素（NE）明顯低于對照組，有效地抑制應激反應。徐艷等[39，40]將右美托咪定應用于斷指再植手術，發現右美托咪定可以降低血漿中TNF-α、IL-1 的水平。目前研究均表明，右美托咪定在神經和器官保護方面具有獨特的優勢，應用于斷指再植手術中，通過降低缺血再灌注損傷，降低炎癥反應，提高再植的成活率。

3.4 右美托咪定在斷指再植術后的鎮痛作用

右美托咪定除了在術中應用，還可以添加在術后靜脈鎮痛泵中用于斷指再植患者的術后鎮痛。持續使用右美托咪定，可使患者手術后也能獲得滿意的鎮靜、抗焦慮效果，減少阿片類鎮痛藥的用量，降低不良反應，增強鎮痛效果。國內學者將右美托咪定復合舒芬太尼用于手術患者的術后鎮痛中，鎮痛效果好，降低不良反應，明顯改善睡眠質量，減少應激反應[41-45]。因此將右美托咪定應用于斷指再植術后鎮痛中，也可以提高鎮靜、鎮痛效果，減少術后不良事件的發生，提高斷指再植的成活率。

4 右美托咪定應用于斷指再植術中的安全性

右美托咪定應用于斷指再植術中可使患者在整個圍術期受益。但右美托咪定會出現劑量雙向性血壓變化和劑量依賴性心動過緩，快速、大劑量用藥會激活α1受體，引起血壓上升，小劑量可以抑制交感神經，引起血壓下降。術中會增加心動過緩、高血壓、低血壓、嗜睡等不良反應[46]。有動物實驗顯示，將2μg/kg 的右美托咪定注入硬膜外腔中可以引起極少數少突膠質細胞產生脫髓鞘改變，因此超過2 μg/kg的右美托咪定可能對神經產生損傷[47]。但在臨床中還未出現神經損傷的報道。因此在斷指再植手術中應用右美托咪定，須規范用藥，遵守用藥原則，嚴密監測血壓、心率等生命體征，一旦出現異常應及時處理。右美托咪定推薦小劑量應用，提高安全性。

右美托咪定已廣泛應用于斷指再植的整個圍術期，相對于其他輔助用藥有更大的優勢，不但滿足圍術期的鎮靜需要，而且可以縮短神經阻滯起效時間，延長阻滯時間，減少局麻藥的用量，降低局麻藥中毒的發生，還可以降低應激反應，維持血液動力學穩定，降低炎癥反應，抑制缺血再灌注損傷，提高斷指再植的成活率。但是考慮到右美托咪定應用的不良反應，多大劑量才能達到最佳的臨床效果，是未來應該積極研究的問題。