慢性肝病與血小板減少：臨床處理觀念的轉變

唐承薇

作者單位:610041成都市 四川大學華西醫院消化內科

體循環中全血細胞計數血小板數量低于100×109/L被稱之為血小板減少癥。從學科歸屬上，該癥屬于血液病學，往往就診于血液內科，然而很多種疾病都可以導致外周血液血小板計數減少。因擔心血小板減少導致出血，大量手術和有創檢查因此而受阻，單采血小板輸注的需求被不適當的增加[1]。事實上，血小板減少癥的診斷、鑒別診斷、治療涉及眾多學科，其中，慢性肝病和門靜脈高壓脾功能亢進與之關系最為密切，而肝病相關血小板的處理有其特殊性[2-4]。

血小板減少癥通常是慢性肝病和早期肝硬化患者的首發臨床問題，多數沒有臨床癥狀，常因進行侵入性操作前或健康體檢時被發現[5，6]。由于對其成因和危害了解不夠深刻，部分患者未能得到及時的肝病專業化處理。即使在歐美等發達國家的有些醫院，也有高達1/3的肝硬化患者接受了沒有必要的骨髓穿刺細胞學檢查甚至骨髓活組織學檢查。鑒于慢性肝病和肝硬化是導致血小板減少的主要病因，臨床醫生應重視詢問酒精、藥物和特殊食物攝入史，需要進行病毒性肝炎標志物、肝功能生化試驗和肝臟影像學方面的檢查。

在肝硬化和門靜脈高壓發生前，如果沒有自身免疫因素的參與，慢性肝病所致血小板減少主要與肝臟血小板生成素（thrombopoietin，TPO）合成減少有關，血小板計數因此成為目前幾種非侵入性評估肝臟損傷和肝纖維化的實驗室指標[7，8]。血小板計數與肝組織病理學異常特別是肝纖維化程度有密切的關聯。在此階段，重視病因治療，尤其是及時戒酒、減肥、停用肝毒藥物或應用抗病毒藥物治療HBV和HCV現癥感染，對于改善甚至逆轉肝組織學損傷、降低門靜脈壓力、緩解脾臟腫大和提升血小板數量都有積極的意義。

對于肝硬化患者，血小板減少的病理生理機制主要與TPO合成減少和脾功能亢進有關。血小板數量變化也是評估肝硬化進展的一種非侵入性的方法。血小板數量過低，提示肝硬化相關死亡風險增加。在肝硬化患者，根據病程階段，約60%～90%患者并發有血小板減少癥。如果沒有合并原發性/自身免疫性血小板減少性紫癜（idiopathic/immune thrombocytopenic purpura，ITP），慢性肝病和肝硬化伴發的血小板減少很少引起自發性出血。對多數患者不必糾正血小板減少癥，但應盡可能避免或減少手術，必需的手術也以微創為宜，診斷性腹腔穿剌并不受影響。對于肝硬化圍手術期嚴重的血小板減少癥患者，可輸注血小板幫助度過手術出血關。由于血小板壽命僅數天，成品價格昂貴，性價比低。雖然TPO受體激動劑有助于提升肝硬化患者血小板計數，但因增加門靜脈血栓發生風險，暫不推薦在臨床上常規應用。肝硬化患者出血主要發生在消化道，多系門靜脈高壓和并存的消化性潰瘍等疾病所致，而與血小板減少無關。防治肝硬化患者食管胃底靜脈曲張出血，最好的方法當屬在病因治療基礎上經頸內靜脈肝內門體分流術（transjugular intrahepatic portosystemic shunts，TIPS），而不是采用藥物或毀損脾臟提升血小板計數[9，10]。

由于HCV感染是ITP的重要病因之一，HCV感染所致ITP不僅免疫性破壞外周血小板，還可抑制骨髓中巨核細胞的前體細胞發育，使病情難治且預后不好。直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）的問世，可使HCV相關ITP患者獲益良多。

脾臟切除術曾是治療肝硬化患者血小板減少的傳統方法，術后獲得的血小板數量增加實際上沒有臨床意義。但術后常見并發癥如脾靜脈和門靜脈血栓形成、門靜脈海綿樣變卻對門靜脈兩端的諸個重要臟器帶來嚴重傷害甚至毀滅性打擊。脾臟切除術還會影響日后可能的肝臟移植手術的實施，因此目前脾臟切除手術已淡出肝硬化門靜脈高壓癥和脾功能亢進癥的治療。

脾臟是機體重要的免疫器官，不論是全脾切除還是介入部分毀損脾臟，對機體免疫功能都有一定的影響。基于此，不同疾病脾臟切除的適應癥是不同的且漸趨嚴謹。對于肝硬化脾功能亢進患者保護脾臟，通過溫和手段而非毀損手段控制脾臟的過度增殖性長大，有利于減緩肝硬化的進展。我們團隊近期實驗研究表明，肝硬化脾臟長大不是簡單的瘀血性腫大，而是發生了重要的結構重塑和炎癥免疫微環境異常。塞來昔布可有效減輕肝硬化進程中脾臟的結構和免疫微環境失穩態，從而保護脾臟，減少脾-肝軸對肝硬化發展的促進作用，從新的角度緩解肝硬化進程[11-14]。

本專欄從不同角度邀請有關專家對上述諸多新的學術理念和臨床診療實踐給予了較深入的闡述。讀者若能在閱后恍然大悟之際，激發更新奇的探索欲望，改變傳統的治療模式，都將是廣大慢性肝病和肝硬化患者的福音。也許我們閱讀還不夠廣，所傳遞和解讀的信息可能存在謬誤，望不吝賜教。對話中的思想火花，彌足珍貴。