肝硬化血小板減少患者的抗病毒治療

韓美玲，陳 平

作者單位:010050呼和浩特市 內蒙古醫科大學附屬醫院消化內科

肝硬化是由不同病因長期作用于肝臟所引起的進行性、彌漫性肝病。由于肝硬化能導致嚴重威脅生命的并發癥，使其成為世界范圍內被廣泛關注的常見疾病之一[1]。隨著疾病譜的變化，盡管肝硬化病因構成比已較以往有較大的變化，但病毒性肝炎依然是肝硬化的最常見原因，占所有肝硬化病因的57%[2]。肝炎病毒感染是肝硬化患者發生血小板減少的重要病因之一。

1 肝炎病毒感染與血小板減少

在乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）和丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染高度流行的社區研究中，發現HCV感染與血小板減少癥密切相關，而血小板減少癥與肝細胞損傷和肝纖維化相關。HCV感染相關血小板減少癥的患病率在不同地域差別甚大，波動范圍在0.16%～45%，平均約為24%[3，4]。在血清HBsAg陽性患者中，血小板減少癥僅出現在晚期肝病患者中[5]。我國學者在對血小板比值與HBV感染相關疾病的研究中觀察到，HBV攜帶者、慢性乙型肝炎、肝硬化患者血小板計數較健康對照組明顯減少，慢性乙型肝炎患者血小板減少癥的患病率為13.6%[6]。當病毒性肝炎進展至肝硬化時，血小板減少癥的患病率高達77%～85%[7]。

肝炎病毒感染患者血小板減少的病理生理學復雜，涉及多因素。血小板生成素（thrombopoietin，TPO）在肝臟中合成，是控制巨核細胞發育和血小板生成的主要細胞因子[8-11]。HBV和HCV感染導致肝損傷使得TPO合成減少，巨核系前體細胞的存活和增殖降低，血小板生成減少。肝炎病毒的攻擊器官實際還不僅限于肝臟，已有實驗觀察到，HCV對人類骨髓造血干細胞增殖有直接的抑制作用[12，13]。慢性HCV感染與多種自身免疫性疾病有關，約38%HCV感染患者在其疾病過程中表現出至少一種免疫介導的肝外表現[14]。原位肝移植前肝硬化患者常常檢測不到TPO水平，移植后TPO水平立即上升，隨后14天內大多數患者外周血小板計數增加，TPO水平和血小板計數逐漸恢復正常[15]。這些都強烈提示TPO生成受損是部分患者血小板減少的主要原因[16，17]。

2 血小板計數與肝功能評估

慢性HCV感染患者TPO水平、血小板計數與肝功能損害或肝纖維化程度高度相關[18，19]。血小板計數與肝組織病理學異常程度和門靜脈壓力有密切關系，尤其是那些橋接性纖維化或肝硬化患者[20，21]。近年的研究報導，HCV感染顯著增加了血小板減少癥的患病率和肝病嚴重程度。慢性肝炎、肝硬化或肝癌患者血小板減少癥患病率比正常人或脂肪肝者高約9倍。低水平的血小板計數預示較高風險的肝硬化相關并發癥和病死率，血小板計數提示了肝臟疾病發生的階段。因此，血小板計數可作為評估肝病進展和肝組織學變化的一種易于獲得的生物學標志物[22-25]。目前，幾種非侵入性試驗評估肝損傷和纖維化的指標，如血清天冬氨酸氨基轉移酶與血小板比值指數（APRI）[26]、Fibro Test（BioPredictive，Paris，France）[27]、Forns指數[28]和 Fibro 指數[29]等，都包括了血小板計數。

一項回顧性隊列研究[30]評估了464例丙型肝炎肝硬化患者抗病毒治療后血小板計數的變化。結果發現，HCV相關血小板減少癥的發生率隨著Ishak纖維化評分的增加而增加，Ishak纖維化評分在4、5和6分時，血小板減少癥發生率分別為31%、40%和60%。因此，血小板計數可以在很大程度上反映患者肝纖維化程度。

3 HCV相關血小板減少癥患者抗病毒治療指征

由于抗HCV藥物研究取得長足的進步，近年治療丙型肝炎的國際指南提出，所有HCV RNA陽性患者，無論疾病處于什么階段，只要年齡在12歲或以上，并有治療的意愿，均應接受抗病毒治療[31]。據此，HCV相關血小板減少者不論其血小板計數水平是多少或是否有出血癥狀，均應接受抗HCV治療。

4 抗HCV治療藥物與血小板減少

聚乙二醇化干擾素（interferon，IFN）加利巴韋林曾是治療HCV感染的主要藥物，雖其具有良好的抗HCV作用，但在用藥后，多達13%患者發生嚴重的血小板減少。若血小板計數在用藥前低于正常值低限，用藥后血小板減少的發生率更高[32，33]，造成因血小板減少而難以啟動或維持IFN抗病毒治療。在基于IFN抗病毒治療情況下，通常的方法是繼續治療。如果血小板計數下降到50000個/μl以下，則減少藥物劑量，或血小板計數低于25000個/μl時，則停止治療[34]。也有在IFN治療的同時，給予TPO受體激動劑，以維持足夠的血小板計數，使以IFN為基礎的治療獲得良好的持續病毒學應答（sustained virological response，SVR）。

2011年，全球首個直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agent，DAA）問市。近年DAA抗HCV藥物研發發展十分迅速，針對不同位點/不同基因型的新藥相繼上市，迎來了治療HCV感染的新時代。沒有IFN的DAAs（西美普瑞韋、格雷佐普韋、達克拉他韋、萊地巴斯韋和索福布韋）已成為治療HCV感染的一線藥物[35]，通過根除HCV，DAA被認為可以改善與HCV感染相關的血小板減少，但不能改善與肝硬化或門脈高壓癥相關的血小板減少[36]。以往因血小板減少而難以啟動或維持IFN抗病毒治療問題隨著DAAs的開發迎刃而解。

5 HCV相關血小板減少癥患者抗HCV治療的臨床獲益

5.1 改善肝功能 既然血小板計數可反映肝病進展及嚴重程度，根據血小板計數進行抗病毒治療，旨在改善肝功能。在一項對103例HCV感染患者抗病毒治療達到SVR 17年的長期隨訪研究中，發現治療前24%患者血小板計數較低（＜160 000/μl），其中80%為肝硬化患者。在隨訪中，100例患者平均血小板計數增加（從209 000到239 000/μl），使90%患者血小板計數在正常范圍內。血小板計數的改善在肝硬化患者（123 000至164 000/μl）中最為顯著，在中度至嚴重肝纖維化患者中增加相似（204 000至241 000/μl）。這些研究結果表明，成功根除HCV的最大好處可能是非肝硬化患者，但即使患有晚期疾病的患者也可從治療中獲益[37]。

血小板具有改善肝硬化、促進肝細胞再生的作用[38]。正常肝臟內的肝星狀細胞（HSC）處于靜息狀態。當肝臟受到損傷，HSC被激活，轉變成可收縮的肌纖維母細胞，并不斷釋放TGF-β，產生新的細胞外基質（extracellular matrix，ECM），竇周隙中的 4型和6型膠原蛋白逐漸被新增的1型和3型膠原蛋白所替代，發生肝纖維化。血小板能釋放出含有大量的ATP和ADP的致密顆粒，它們可進一步降解成腺苷，HSC攝入腺苷后，細胞內cAMP增加，減少TGF-β的分泌及1型、3型膠原蛋白的產生，改善肝纖維化。除此之外，血小板與HSC相互作用后，可促進血小板釋放肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF），誘導肝細胞再生[39]。肝功能受損可使血小板計數減少，提升血小板數量有助于恢復和穩定肝功能。

5.2 治療原發性/自身免疫性血小板減少性紫癜（idiopathic/immune thrombocytopenic purpura，ITP） ITP系因血小板免疫性破壞，導致外周血小板減少的出血性疾病。HCV與此病的發病密切相關。有文獻報道，30%HCV感染患者患有ITP[40，41]。機體針對HCV的抗體可與血小板抗原結合，免疫復合物可與血小板Fcγ受體結合，這些均可導致血小板壽命縮短。通常，ITP患者骨髓巨核細胞增多伴成熟障礙，但HCV感染所致ITP患者不僅免疫性破壞外周血小板，還可抑制骨髓巨核細胞的前體細胞發育，導致骨髓巨核細胞缺乏，發生獲得性巨核細胞缺乏性血小板減少（acquired amegakaryocytic thrombocytopenia，AAMT）[42]。HCV相關自身抗體還可與TPO受體結合，抑制骨髓巨核細胞成熟、TPO功能和血小板形成[36]。HCV相關ITP患者常有紫癜及出血癥狀，抗HCV治療有助于緩解癥狀。世界衛生組織新近發布的DAA應用指南建議聯合應用2種或3種DAAs，這在多個肝硬化和非肝硬化患者的III期臨床試驗以及真實世界大樣本隊列研究中均顯示出高效和安全，SVR＞95%。低于1%病例可有血小板減少等不良反應[43，44]。已有的臨床研究報告，口服艾伯維公司作用于HCV NS3/4A+NS5A+NS5B位點的ombitasvir/paritaprevir/dasabuvir三種DAAs聯合利巴韋林治療HCV基因Ⅰ型感染、已出現門靜脈高壓或肝功能受損者，如伴有血小板減少和低白蛋白血癥，其仍能獲得較高的SVR，且耐受性良好[45]。

HCV相關血小板減少在尚未發生肝硬化之前，抗HCV治療可以改善血小板減少狀況；在肝硬化患者，抗HCV對于提升外周血小板數量的療效有限，與此階段復雜的血小板減少病理生理發生機制有關；丙型肝炎肝硬化伴有血小板減少與其免疫性破壞有關，積極抗HCV感染治療，可能有助于避免嚴重的ITP發生。