慢性復發性多灶性骨髓炎的診斷和治療進展

何啟艇，邱波，吳小松

(1.湖北省荊門市第一人民醫院骨科，湖北 荊門 448000，2.武漢大學人民醫院骨科，湖北 武漢 430060)

慢性非細菌性骨髓炎(chronic non-bacterial osteomyelitis，CNO)是一種自發性炎癥性骨髓炎，其最嚴重的臨床表現形式是慢性復發性多病灶性骨髓炎(chronic recurrent multifocal osteomyelitis，CRMO)，CNO是一種慢性自發性炎癥性骨髓炎，主要好發于兒童和青少年[1]。在缺乏高滴度自身抗體及自發反應的淋巴細胞保護的情況下，先天免疫系統被激活，最終導致自發炎癥性疾病的發生。一些單基因遺傳的自發性炎性反應疾病包括早發性非感染性骨髓炎，即Majeed綜合征、白細胞介素1受體拮抗劑缺乏(deficiency of interleukin-1 receptor antagonist，DIRA)、化膿性關節炎、化膿性皮膚壞疽及痤瘡綜合征(pyogenic arthritis，pyoderma gangrenosum，acne syndrome，PAPA)[2]。雖然以上疾病與散發性CNO具有相同的臨床和病理生理特征，但本文僅對單基因自身炎癥性骨疾病進行簡要討論，主要研究CNO。

散發性CNO具有復雜的臨床表現，從輕微、有時間限制的單一骨髓炎癥到嚴重的慢性活動性或復發性多灶性骨髓炎癥。最嚴重的臨床表現是慢性復發性多灶性骨髓炎，所有地域及所有種族的人都可能受到影響。雖然在西方國家，尤其是中歐和北歐發病率最高，但由于沒有全球流行病學研究作為支持，目前尚不清楚。CNO患者具有遺傳易感性是從CNO患者的家族群研究中所發現的，其他的炎癥條件也參與其中，包括炎癥性腸病、痤瘡、強直性脊柱炎和牛皮癬[3]。在成人中，散發性CNO患者通常被診斷為SAPHO，即具有滑膜炎、痤瘡、膿皰病、骨肥大、骨髓炎等復雜癥狀的疾病。本文將從CNO的臨床表現、診斷和治療等方面進行綜述。

1 臨床表現及流行病學

CNO的臨床表現和嚴重程度在不同患者之間存在顯著差異，包括無癥狀或有輕微癥狀的單一病灶的骨髓炎，慢性復發性多灶性骨髓炎，常累及長骨干骺端、骨盆、脊柱或肩胛骨、鎖骨[4-5]。

骨髓炎的臨床癥狀包括局部皮膚發紅(少見)、發熱、腫脹和疼痛。其他癥狀可能由骨骼以外的炎癥引起，包括周圍神經、血管、皮膚、腸道炎癥或滑膜炎。部分CNO患者出現部分器官受累，包括牛皮癬、掌跖膿皰病(8%)、炎癥性腸病(10%)、重度痤瘡(10%)[4]。部分CNO患者出現骶髂關節炎，部分患者可能從兒童時期CNO進展到晚期脊柱關節病變[6]。與兒童相比，成人的皮膚炎癥更為常見。如上所述，痤瘡和掌跖膿皰癥經常發生在有滑膜炎、骨質增生和骨髓炎的情況下，被稱為SAPHO綜合征。

CNO/CRMO的流行病學數據很少。CNO主要影響兒童和青少年，但通?？梢园l生在所有年齡段，該病的發病高峰期在7～12歲之間。慢性非細菌性骨髓炎是中歐最常見的自發性炎癥性骨髓炎之一。根據一些文獻報道，CNO幾乎和感染性骨髓炎一樣常見[7-8]。然而，CNO可能因為臨床癥狀輕微和不典型容易被誤診。

2 診斷方法

目前CNO/CRMO的診斷標準尚未達成共識，仍然采用排除性診斷[9]。臨床癥狀包括疼痛、局部腫脹、少見的皮膚發紅和發熱、病灶之外的皮膚表現(包括掌跖膿皰病、牛皮癬和痤瘡)、有時輕度體溫升高以及病理性骨折(通常是椎體骨折)。30%的患者有非感染性關節炎，常規的炎癥指標(白細胞、白細胞總數；C-反應蛋白；ESR)通常正常或輕度升高。

影像學對于CNO/CRMO的診斷和排除性鑒別診斷非常重要。炎癥性骨損害在平片上表現為溶骨性或成骨性改變，但在早期可能正常[10]。在疾病早期，MRI檢查是高度敏感的，它們甚至可以在骨侵蝕和硬化形成之前就檢測到骨髓水腫，并可幫助評估周圍軟組織的炎癥反應。T1加權和T2加權脂肪飽和序列用于鑒別炎癥性骨損害和骨膜感染[11]。在診斷時，應采用磁共振進行全身成像，以識別臨床無癥狀的病變，尤其是脊柱相關病灶。MRI對于評估疾病是否處于活動期，以及識別和監測疾病相關后遺癥(包括骨折、炎癥和周圍結構組織損傷)也至關重要。

對于無法鑒別診斷的病例，骨組織活檢通常可以排除慢性感染、惡性腫瘤或其他系統疾病。重要的鑒別診斷包括惡性腫瘤(白血病、淋巴瘤、原發性和繼發性骨腫瘤)、感染(細菌性骨髓炎、結核病等)、免疫缺陷、朗格漢斯細胞增多癥、和其他自身炎癥性疾病(如Majeed綜合征、DIRA或PAPA)[12]。在2歲之前發病是非常罕見的，容易誤診，應提高警惕，詳細檢查，排除其他疾病可能。

3 用于CRMO診斷和監測的生物標志物

目前，廣泛認可的用于CRMO診斷和監測的生物標志物還不存在。生物標志物包括單核細胞源性趨化因子、趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP-)1和巨噬細胞炎性蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP-)1b、促炎細胞因子白細胞介素(interleukin，IL)-6和IL-12、肥大細胞源性趨化因子、嗜酸細胞活化趨化因子、可溶性IL-2受體和IL-1受體拮抗劑[13]。血清中炎性細胞因子IL-6和IL-12、趨化因子MCP-1、MIP-1b趨化因子和嗜酸細胞活化趨化因子水平升高，可溶性IL-2受體在CRMO患者和健康人群對照組中有顯著差異[14]。然而，這些研究中所提出的生物標志物不能區分CRMO和抗核抗體(antinuclear antibody，ANA)陽性、HLA-B27陰性特發性關節炎的青少年患者，這可能是由于這兩種疾病的病理生理學相似或目前測試參數不完整所導致的。

除血清生物標志物外，免疫細胞所表達的細胞因子和趨化因子也可用于CNO/CRMO的診斷。從CRMO患者和對照組體外分離的外周血單核細胞中提取細胞因子和趨化因子，研究發現CRMO患者的單核細胞在Toll樣受體4(Toll-likereceptor，TLR)在脂多糖刺激應答下不能表達粒細胞單核細胞集落刺激因子(granulocyte monocyte colony-stimulating factor，GM-CSF)、抗炎因子IL-10和IL-1受體拮抗劑(IL-1RA)。相反，CRMO患者單核細胞在靜止期表達大量的促炎細胞因子(IL-1β、IL-6、TNFα)和趨化因子(IL-8，干擾素-誘導蛋白10：IP-10，MCP-1，MIG，MIP-1a，MIP-1b)[15]。這些有望作為診斷CNO/CRMO的疾病生物標志物。

最后，原位基因表達譜也可作為疾病生物標志物。來自CRMO、組織細胞增生癥(LHC)、細菌性骨髓炎(bacterial osteomyelitis，BOM)患者和健康對照組的骨組織活檢的初步研究取得了令人滿意的結果。與其他疾病(LHC和BOM)相比，CRMO患者骨組織中的IL-10表達減少[16]。與LHC患者或健康對照組相比，在CRMO患者樣本中，NOD樣受體3和促炎細胞因子IL-1β表達有增加的趨勢。然而，BOM患者和CRMO患者比較，表現出更激烈的炎性反應和更高的IL-1β表達水平。

4 治療和監測

CNO/CRMO患者的治療主要基于專家共識和對相對較小數量病例的研究。通常包括非甾體抗炎藥(NSAIDs)、皮質類固醇類、抗風濕病藥物(DMARDs)，如甲氨蝶呤或磺胺嘧啶等、抗腫瘤壞死因子或雙磷酸鹽類。

幾項回顧性分析和一項前瞻性研究表明，NSAIDs在治療的前1～2年內對大部分患者有效。然而，最近文獻報道顯示超過50%的患者在2年后癥狀復發。糖皮質激素類似乎能迅速有效地控制炎癥活動，但很少達到長期有效緩解。盡管只有少數患者報告使用帕米膦酸鹽或抗腫瘤壞死因子藥物治療，但據報道，在相當數量的CNO/CRMO患者中，使用帕米膦酸鹽或抗腫瘤壞死因子藥物治療后非常有效，很大一部分患者癥狀可以得到長期緩解[17]。然而，所有數據報告都受到回顧性研究和相對較少患者數量的限制。

目前缺乏確定最佳藥物和治療耐受性的大型前瞻性臨床試驗。北美兒童關節炎風濕病研究聯盟(CARRA)和德國兒童風濕病研究協會(GKJR)正在進行協商一致的治療方案，并研究和比較目前使用的治療藥物和治療方案對疾病的反應[18]。除了目前的治療方案，分子阻斷劑在CNO/CRMO治療中可能是有效的。由于IL-1β參與CNO/CRMO的病理生理學過程，重組IL-1受體阻滯劑或抗IL-1抗體治療可能會被應用[19]。此外，IL-1阻斷劑在家族性單基因自身炎癥性疾病合并CNO(即Majeed綜合征和DIRA)的患者的治療過程中證明是有效的[20]。然而，很少有抗IL-1抗體治療的病例被報道，并且表現出不同結果的混合反應，可能導致不良反應的原因包括低組織濃度、CNO/CRMO的病理生理異質性等。

RANKL(receptor activator of nuclear factor-κB，)阻滯劑和重組RANKL配體抑制劑可能減弱CNO/CRMO患者破骨細胞的活動和炎癥性骨質丟失，在CNO/CRMO的治療方面具有很大潛力[21]。然而，目前還沒有關于這些治療方案在CNO/CRMO患者中成功應用的報道。

監測疾病活動是關注CNO/CRMO患者的重要過程，因為有相當一部分患者可能疼痛加重，病變程度加重。因此，臨床評分包括疼痛評分、常規炎癥參數和影像學結果評分(PedCNO評分)[22-23]。然而，到目前為止，評分還不能全面評估疾病的嚴重程度，而且耗費時間及高昂的檢查費(如MRI)。因此，迫切需要一種容易獲取而且廉價的可用于評估疾病活動的生物標志物。我們最近報道了一組生物標志物(IL-12，MCP-1，Sil-2R)，它們可能作為NSAIDS治療后反應的標志物。雖然作為PedCNO評分的參數，但與報道的血清生物標志物相比，ESR和CRP與PedCNO評分的相關性較低。相關研究報道IL-12、MCP-1和Sil-2R可作為CNO/CRMO疾病活動性監測的生物標志物[24-25]。

5 結 論

慢性非細菌性骨髓炎最嚴重的形式是慢性復發性多灶性骨髓炎，是一種炎癥性紊亂性骨疾病，可導致骨骼和其他組織的損傷[25]。由于缺乏廣泛接受的達成共識的診斷標準和疾病生物標志物，CNO/CRMO的診斷目前仍然是排除性診斷。CNO/CRMO的分子病理生理學尚不完全清楚，然而，先天免疫細胞的細胞因子表達失調可能是CNO炎癥的主要原因。治療主要是基于小數量的、回顧性病例研究和專家意見，目前缺乏前瞻性研究的支持。現階段，最佳治療方案正在研究中，將發表關于治療反應和結果的可靠性數據。最近研究對CNO/CRMO的幾個基因和分子結構改變的鑒別，有望確定CNO/CRMO的病理生理學原因和靶向治療。