白介素-22在心血管系統疾病中的研究進展

白介素-22(interleukin-22,IL-22)是近年來研究頗多的IL-10家族細胞因子。大量研究表明,IL-22參與多系統多種疾病的發生發展,且IL-22發揮的作用也不盡相同。本文就IL-22的生物學特性以及IL-22在心血管系統疾病中的不同作用進行總結。

1 IL-22生物學特性

1.1 IL-22的來源及結構 IL-22主要由淋巴譜系細胞分泌,包括先天性和適應性免疫細胞,如αβT細胞[1]、γδT細胞[2]、自然殺傷T細胞(natural killer T cell,NKT)[3]和先天淋巴細胞(innate lymphoid cell,ILC)[4]。另外,骨髓和非造血細胞包括巨噬細胞、中性粒細胞、成纖維細胞也都能夠分泌IL-22[5-6]。人IL-22基因位于編碼干擾素-γ(interferon gamma,IFN-γ)和IL-26基因附近的12q15染色體上[7]。IL-22基因有5個外顯子(標記為1-5),外顯子1與外顯子5部分分別用來編碼5′非翻譯區和3′非翻譯區;剩余部分與其他外顯子經過轉錄跟翻譯生成IL-22蛋白,該蛋白由179個氨基酸構成。人IL-22蛋白與小鼠IL-22蛋白具有79%的氨基酸同源性[8]。IL-22的生物活性形式包括單體、二聚體和四聚體。IL-22在晶體中以單體形式存在,而在溶液中則會形成二聚體或者四聚體,這主要取決于蛋白質溶液的濃度。IL-22單體為緊湊的六螺旋束細胞因子,由6個α-螺旋(標記為A-F)和一個N-末端螺旋構成[9]。IL-22二聚體為開放的V形分子,該結構與IL-10交織的二聚體非常相似。IL-22四聚體則為部分扭曲的X形構象,由2個V形IL-22二聚體組成,與IFN-γ晶體四聚體類似[10]。IL-22在組織中廣泛表達,包括肝臟、肺臟、脾臟、皮膚、胸腺、胰腺、腎、胃腸道、滑膜組織、心臟、脂肪組織、乳房和眼睛[10-11]。

1.2 IL-22受體(IL-22R)及信號通路 IL-22R是一種Ⅱ型細胞因子受體,與IL-10R、IL-19R、IL-20R、IL-24R、IL-26R、IL-28R、IL-29R同屬于IL-10家族受體。IL-22R主要由IL-22R1和IL-10R2這2個異二聚體亞基構成[12]。編碼人IL-22R1的基因位于染色體1p3611上,而編碼IL-10R2的基因位于染色體21q2211上。IL-22對IL-22R1具有高度親和力,然而對IL-10R2幾乎無親和力。但IL-22-IL-22R1復合物對IL-10R2亞基具有強親和力[13]。因此,IL-22可以與IL-22R1亞基一級結合后,進一步與IL-10R2亞基二級結合,從而實現下游信號的傳導[14]。IL-22與IL-22R的結合發生在1∶1復合物中[13]。糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3β,GSK3β)可以增加IL-22R的豐度,這主要是因為GSK3β可通過特異位點的磷酸化來引發IL-22R1發生磷酸化,進而穩定IL-22R結構及防止IL-22R被泛素蛋白酶體降解[15]。IL-22-IL-22R1-IL-10R2復合物可以活化受體相關的Jak1/Tyk2激酶,進而引起受體和信號傳導及轉錄激活因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)蛋白發生磷酸化。磷酸化的STAT3是IL-22信號傳導的主要介質,同時也可觀察到STAT1和STAT5的磷酸化[15]。除STAT信號傳導外,IL-22還可激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)和p38途徑[16]。

1.3 IL-22的調控 一系列蛋白質分子及基因序列參與調控IL-22,IL-22的調控分為正性調控及負性調控。IL-23、IL-1β、IL-7、芳基烴受體(Aryl hydrocarbon Receptor,AhR)及Notch促進IL-22產生,而IL-22結合蛋白(interleukin-22 binding protein,IL-22BP)、轉化生長因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)、IL-27、誘導型T細胞共刺激分子(inducible T cell costimulator,ICOS)及c-Maf抑制IL-22的產生。在正向調控中,IL-23作為最主要的刺激物,通過STAT3介導來促進IL-22產生[17]。IL-7則有助于產IL-22細胞的分化和擴增[18]。IL-1β及AhR可通過輔助性T細胞17(T helper cell 17,Th17)和ILC直接誘導IL-22產生[19]。Notch可以促進產IL-22淋巴樣細胞的分化,并通過介導AhR信號傳導來促進IL-22分泌[20]。IL-25由上皮細胞產生,通過ILC抑制IL-22分泌[21]。c-Maf則是TGF-β、IL-27和ICOS介導的IL-22負向調控的共同途徑[22]。IL-22BP是一種可溶性的IL-22R,參與調控IL-22的信號傳導。IL-22BP與IL-22R1亞基的細胞外結構域具有34%的氨基酸序列同源性。同時IL-22對IL-22BP的親和力比它與IL-22R1的親合力高約1000倍,當IL-22BP與IL-22結合時會干擾IL-22與IL-22R1結合,導致IL-22BP對IL-22-IL-22R1信號傳導的抑制[23]。

2 IL-22與心血管系統疾病

2.1 IL-22與高血壓 在血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓小鼠脾臟淋巴細胞中,IL-22和Th22水平升高,且升高趨勢與血壓升高趨勢一致。而抗IL-22抗體可改善重組IL-22(rIL-22)引起的血壓升高、炎癥指標升高及內皮功能紊亂[24]。一些研究表明,IL-22與異二聚體受體復合物IL-10R2鏈和IL-22R1結合后,主要通過STAT3介導激活JAK/STAT途徑[15]。在該研究中,rIL-22上調STAT3磷酸化,而抗IL-22抗體則抑制STAT3的磷酸化,這說明STAT3活性可能與IL-22水平相關。此外,STAT3抑制劑能夠明顯降低血壓,這說明IL-22可能通過激活STAT3磷酸化來促進血壓升高。與此一致的是,小樣本的高血壓病人血漿中IL-22水平也升高[24]。而在一項長期應用阿托伐他汀、氯沙坦、卡托普利藥物治療高血壓病人的臨床實驗中,血清IL-22水平較健康對照組明顯升高,但缺乏服藥前后血清IL-22水平的比較,因而只能推測降壓藥物可能通過上調循環中IL-22水平來改善高血壓。另外,IL-22基因 rs1179251的G等位基因多態性與高血壓病人的易感性相關[25]。

2.2 IL-22與冠狀動脈疾病 循環中IL-22及Th22細胞在冠狀動脈疾病病人中明顯升高,且IL-22水平與Th22細胞水平呈正相關[26-27]。在一項納入515例研究對象的臨床隊列研究中,冠心病病人血清IL-22水平較健康對照組明顯升高,且亞組分析發現，不穩定型心絞痛及心肌梗死組IL-22水平較對照組明顯升高,多因素回歸分析表明IL-22是冠心病發病的獨立危險因素[28]。IL-22在急性胸主動脈夾層病人的血漿及胸主動脈組織高表達,且表達水平與IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α呈正相關。主動脈撕裂部分IL-22表達與巨噬細胞浸潤增加有關,可能是IL-22的細胞來源[29]。研究發現,動脈壁細胞可表達IL-22R1,尤其是血管平滑肌細胞。IL-22與IL-22R1結合后,可刺激收縮性平滑肌細胞去分化為修復細胞,從而發揮促動脈粥樣硬化作用。這些細胞可促進斑塊的形成,且有助于穩定斑塊[30]。而在溶血卵磷脂(Lysophosphatidylcholine,LPC)誘導的臍靜脈內皮細損傷細胞模型中,IL-22通過IL-22-IL-22R1信號通路減輕了LPC引起的臍靜脈內皮細胞損傷,而IL-22R1抑制劑則會消除IL-22對LPC引起的細胞損傷的保護[28]。

綜上所述,IL-22在冠狀動脈疾病中可能有雙重作用。在急性炎癥損傷模型中IL-22可能起到保護作用,而在人體慢性炎癥性疾病中,由于機體復雜的調節系統,IL-22有可能發揮了損害作用。

2.3 IL-22與心肌炎 病毒性心肌炎是一種常見的心臟病,動物實驗中，病毒性心肌炎模型常用柯薩奇病毒來誘導。IL-22在急性病毒性心肌炎小鼠模型中有抗炎及抗病毒作用。在柯薩奇病毒感染的小鼠血漿及組織中,IL-22及IL-22R表達均增加,而抗IL-22阻斷IL-22作用后,小鼠心肌炎癥狀加重。IL-22通過減少炎癥因子如IL-17、IL-6的分泌來緩解柯薩奇病毒引起的損害[31]。但IL-22的抗炎及抗病毒作用只有在IL-17A存在時才能發揮。換言之,IL-22在IL-17A存在的情況下發揮抗炎作用,而當IL-17A缺失時,IL-22則為促炎作用[32]。IL-17A與IL-22的協同作用在原代角質細胞中也被驗證[33]。這種協同作用一方面可能是由IL-17R與IL-22R表達不重疊引起;另一方面,也可能因為IL-17A和IL-22信號傳導途徑之間的相互作用造成。IL-17R可刺激T細胞及其他免疫細胞產生細胞因子、趨化因子及細胞黏附因子。然而IL-22R僅在組織中表達,在造血來源的細胞中不表達。STAT3作為IL-22重要的下游信號蛋白,與IL-17的下游信號分子之間具有復雜的相互作用[32]。IL-17A和IL-22之間的相互作用可能會調節炎性細胞因子的產生,以維護病理學與組織保護性作用之間的平衡。因而,在后期IL-22的研究中,我們可能需要將表達IL-22的特定組織環境與細胞因子環境考慮在內。

隨著病毒的持續感染,病毒性心肌炎可能會逐漸發展為慢性心肌炎和擴張型心肌病。在慢性病毒性心肌炎中,IL-22的保護作用與急性心肌炎一致。而在擴張型心肌病研究中,IL-22的作用在臨床試驗及動物實驗中的結果并不一致。在柯薩奇病毒誘導的擴張型心肌病小鼠模型中,血漿IL-22、脾臟Th22細胞以及心臟組織中的IL-22R顯著高表達。心肌纖維化是病毒性心肌炎向擴張型心肌病發展的主要決定因素[34-35]。IL-22通過降低心肌纖維化標志物Ⅰ型膠原蛋白(COL1-A1)、Ⅲ型膠原蛋白(COL3-A1)、基質金屬蛋白酶-9(Matrix metalloprotein,MMP9)的表達,同時增加MMP9抑制劑金屬蛋白酶組織抑制因子(TIMP-1)的表達來發揮心肌保護作用[36]。而在擴張型心肌病與健康人群的病例對照研究中,血漿IL-22水平無明顯差異,但是Th1、Th17以及Th22水平明顯升高[37]。

此外,IL-22也可以改善自身免疫性心肌炎。然而在自身免疫性心肌炎中,IL-22并不直接作用于心肌細胞和炎癥細胞。IL-22主要通過抑制成纖維細胞、平滑肌細胞、內皮細胞這些非心肌非炎癥細胞分泌趨化因子、細胞因子以及前列腺素來改善自身免疫性心肌炎的癥狀[38]。

綜上所述,在急性病毒性心肌炎、慢性病毒性心肌炎、擴張型心肌病、自身免疫性心肌病動物模型中,IL-22的作用總體一致,為心肌炎保護因子。但在擴張型心肌病的臨床試驗中未觀察到這種明顯的保護作用。

2.4 IL-22與心力衰竭 心肌肥大是慢性心力衰竭發展的主要危險因素,導致全世界心力衰竭的高發病率和死亡率。IL-22有促進心肌肥大的作用。在血管緊張素Ⅱ誘導的心臟肥大小鼠中,IL-22/IL-22R1與心肌肥大標志物平行升高[39]。IL-22可以上調細胞外調節蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases,ERK)、STAT3以及促炎細胞因子包括IL-17、IL-6、IL-1β、IFN-γ、TNF-α的表達，導致心肌肥大。同時在血管緊張素Ⅱ誘導的H9C2細胞實驗中也得到一致的結論[39]。在一項小樣本臨床試驗中,慢性心力衰竭病人血清中IL-22水平較健康對照組明顯升高,IL-22低表達組病人2年生存率高于IL-22高表達組,但差異無明顯統計學意義。血清IL-22水平與美國紐約心臟病協會(New York Heart Association,NYHA)分級之間呈負相關,表現為隨著NYHA級別的增加及心衰癥狀的加重,IL-22水平反而逐漸降低,甚至降至健康對照水平[40],提示IL-22可能參與心衰病人的免疫調節,但隨著高齡病人NYHA級別的增加,機體處于免疫失衡狀態,IL-22應答降低,確切機制有待進一步研究。

綜上所述,IL-22高表達可能會引起心肌肥大,進而增加心力衰竭的風險。同時，IL-22的表達水平可能與心衰進程以及臨床預后相關,但其具體的作用及機制仍需進一步研究。

3 總結

IL-22在心血管系統疾病中是一把雙刃劍,在不同疾病以及同一種疾病的不同狀態中發揮的作用不同,這可能與病人及疾病所處的免疫狀態有關。后期有待更加深入的研究,以明確IL-22在疾病發生發展過程中的免疫調節機制,為臨床應用提供可靠的依據。