復發(fā)性卵巢癌的放療治療進展

馬起鵬

(中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院 婦科腫瘤病房, 遼寧 沈陽, 110022)

上皮性卵巢癌是一種婦科惡性腫瘤，全球每年約有15萬人死于該病[1]。約70%的上皮性卵巢癌患者在確診時已處于晚期, 5年存活率極低[2]。卵巢癌患者在接受積極外科手術(shù)和以鉑類藥物為基礎的化療等初始治療后，疾病緩解率可高達80%，但絕大多數(shù)患者會復發(fā)[2]。隨著時間的推移，鉑類藥物的耐藥性逐步增強，多線化療后的緩解期不斷縮短。有研究[3-4]表明，卵巢癌是一種放射敏感性惡性腫瘤，但目前放療在卵巢癌治療中的應用非常有限。

放療通常應用于多次復發(fā)或無法達到滿意的減瘤手術(shù)的卵巢癌患者。美國將放療歸為姑息性治療，很少被認為是最終治療[5-7]。近年來，由于調(diào)強放療、立體定向放療、125I粒子植入近距離放療等新型放療技術(shù)的出現(xiàn)，以及受累野放療等放療方式的變化，放療的靶向性大幅提高，不良反應也得到了有效控制，因此放療在卵巢癌治療中的應用逐漸增多。經(jīng)過改進的低毒性放療技術(shù)使人們對包括復發(fā)性卵巢癌在內(nèi)的多種轉(zhuǎn)移性癌癥的放療重新產(chǎn)生了興趣。本研究對復發(fā)性卵巢癌的放療進展綜述如下。

1 從傳統(tǒng)放療到調(diào)強放療

相較于傳統(tǒng)放療，調(diào)強放療有很多潛在優(yōu)勢[8], 如可以產(chǎn)生適形度優(yōu)于標準三維適形放療的劑量分布，計劃靶區(qū)的劑量分布更均勻，還可以使劑量在邊緣迅速跌落，使暴露于高劑量區(qū)域的正常組織顯著減少。這些優(yōu)勢能夠提高腫瘤劑量和(或)減少正常組織放射受量，提高療效，降低并發(fā)癥發(fā)生率。近年來，調(diào)強放療已取代三維適形放療而被應用于復雜腫瘤的治療中，這些腫瘤與危及器官非常接近，如前列腺癌、肛門癌及頭頸部惡性腫瘤等。調(diào)強放療采用一種計算機算法，通過靜態(tài)或動態(tài)光束調(diào)節(jié)并塑造光束，優(yōu)化目標劑量，將危及器官劑量降至最低。卵巢癌放療技術(shù)和方式也隨著調(diào)強放療加速器的普及而改變。

1.1 全腹腔放療

在20世紀七八十年代，全腹腔放療被應用于小體積腫瘤治療，但其對化療有附加毒性，相較于化療更為復雜，且有更有效的卵巢癌細胞毒性藥物出現(xiàn)。因此，放療在卵巢癌的輔助治療中的地位不斷下降。在調(diào)強放療技術(shù)出現(xiàn)后，放療對正常組織的保護性得到提高，全腹腔放療做為卵巢癌術(shù)后輔助治療方法再次引起關(guān)注。OVAR-IMRT-01研究[9]中, 16例Ⅲ期卵巢癌患者在滿意減瘤、卡鉑+多西他賽方案化療后，再接受全腹腔放療，照射劑量為30 Gy/20次。所有患者均完成治療，中位隨訪時間為44個月?；颊咴趪g(shù)期未出現(xiàn)不良反應通用術(shù)語標準(CTCAE) 4級毒性反應; 分別有25%、19%、6%、6%的患者出現(xiàn)腹瀉、白細胞減少、惡心嘔吐、血小板減少的CTCAE 3級毒性反應，毒性反應發(fā)生率較低; 未出現(xiàn)與毒性有關(guān)的治療中斷。16例患者中，出現(xiàn)小腸梗阻6例，其中術(shù)后粘連導致3例，局部腫瘤復發(fā)導致3例?；颊咧形粺o進展存活期為27.6個月，中位總存活期為42.1個月, 5年存活率為33.0%。

腹腔是卵巢癌最常見的復發(fā)部位。在一個單中心單臂Ⅱ期臨床試驗OVAR-IMRT-02[10]中，對37例化療后完全緩解的卵巢癌Ⅲ期最佳減瘤患者進行調(diào)強全腹腔放療作為鞏固治療，整個腹腔包括肝表面、盆腔及腹主動脈旁淋巴結(jié)區(qū)，總劑量為30.0 Gy, 每次劑量為1.5 Gy。危及器官包括腎、肝、心臟、椎體及骨盆骨; 主要研究終點是耐受性，次要終點是毒性、生活質(zhì)量、無進展存活期及總存活期。盡管OVAR-IMRT-01研究中全腹腔放療的安全性可以接受，但療效并不令人滿意，這使得全腹腔放療在分子靶向治療時代的潛在作用存在爭議。GOG-218研究[11]和ICON-7研究[12]在患者輔助卡鉑/紫杉烷化療方案中加入抗血管生成藥物貝伐單抗，隨后進行貝伐單抗維持治療，結(jié)果顯示，患者中位無進展存活期延長。從放療的長期毒性來看，肺炎、肝損傷及腸毒性的發(fā)生率均較高[13]，即使采用調(diào)強放療技術(shù)，也不能顯著減少肺部受到照射的劑量和體積?？傊骨环暖熀?，患者復發(fā)的二、三線治療耐受性預期下降，尤其是對于復發(fā)性卵巢癌，全腹腔放療作用有限。

1.2 受累野放療

受累野放療的概念常出現(xiàn)于淋巴瘤放療中，當應用“受累野放療”這一術(shù)語時，腫瘤靶區(qū)可定義為所有可觸及的、CT上增大的或FDG-PET攝取增加的淋巴結(jié)或結(jié)外病變，臨床靶區(qū)定義為腫瘤靶區(qū)加上所有受累淋巴結(jié)區(qū)域，擴大的臨床靶區(qū)可包含未受累淋巴結(jié)的某一部分，計劃靶區(qū)為臨床靶區(qū)外擴1.0～1.5 cm[8]。Brown等[14]將卵巢癌受累野放療定位于大體腫瘤加臨床靶區(qū)，包括術(shù)后瘤床或化療前疾病范圍，邊界為1.0～1.5 cm, 不包括未涉及的組織結(jié)構(gòu)。額外的臨床靶區(qū)是根據(jù)腫瘤微轉(zhuǎn)移風險、鄰近關(guān)鍵結(jié)構(gòu)及其他并發(fā)癥風險因素來確定的。淋巴結(jié)臨床靶區(qū)包括從嚴重累及的淋巴結(jié)部位，延伸至鄰近未累及的區(qū)域。例如，腹主動脈旁淋巴結(jié)復發(fā)患者的臨床靶區(qū)包括整個腹主動脈旁淋巴結(jié)鏈，盆腔淋巴結(jié)復發(fā)患者的臨床靶區(qū)包括單側(cè)或雙側(cè)盆腔淋巴結(jié)。有研究[15]報道，對35例持續(xù)性上皮性卵巢癌患者進行二維受累野放療，其照射野內(nèi)控制率為38%, 嚴重的急性期和晚期毒性率分別為14%和9%; 20例接受受累野放療的局限性腹膜外復發(fā)患者中，7例在腫瘤細胞減滅手術(shù)后或挽救性治療后接受了三維照射鞏固，其5年局部控制和晚期嚴重毒性率分別為66%和15%。但近期研究[16-17]報道，采用包括調(diào)強放療在內(nèi)的現(xiàn)代放療技術(shù)進行受累野放療的患者的局部控制率可達80%～90%, 且無嚴重毒性。但是，受累野放療的最佳治療時機以及可能受益患者的發(fā)病特征尚不明確，既往受累野放療多用于病灶不可切除或無法耐受手術(shù)、化療的患者。

迄今為止規(guī)模最大的用于評估受累野放療在復發(fā)性或持續(xù)性卵巢癌中治療作用的回顧性研究在美國MD安德森醫(yī)療中心開展，入組的所有患者從診斷到受累野放療的中位時間為36個月(1～311個月)，放療后的中位隨訪時間為37個月(1～123個月), 患者在放療前平均接受3個療程化療(0～9個療程), 5年總體存活率和無進展存活率分別為40%和24%, 5年照射野內(nèi)疾病控制率為71%[14]; 8例透明細胞癌患者的5年總體存活率和無進展存活率均高于其他病理類型患者; 對鉑類化療敏感患者的5年總體存活率高于鉑類耐藥患者。即使是受累野放療后復發(fā)、需要再次化療的患者，也能受益于放療所帶來的無化療間期延長。該研究證明受累野放療能較好地控制局部病情，延長無病期，甚至對于具有合適適應證的患者，可起到臨床治愈的作用; 該方案毒性低，治療安全可控。在此基礎上，一項多中心Ⅱ期臨床研究[18]報道，對30例復發(fā)性上皮性卵巢癌患者進行受累野放療，其中17例采用三維適形放療, 13例采用調(diào)強放療，患者平均轉(zhuǎn)移灶5.7個，劑量不低于45.0 Gy。治療后，所有患者受累野放療耐受性良好，未見急性CTCAE 2級以上毒性反應; 總有效率為85.7%, 完全緩解率為50.0%; 中位隨訪28個月，中位總存活期為7個月, 2年中位總存活率為39.3%; 16例受累野放療后照射野外進展患者中, 6例成功采用重復受累野放療作為補救治療, 3年局部控制率為84.4%, 總體存活率為55.8%。研究中除部分患者使用貝伐單抗靶向治療，所有患者均未接受同期化療。該研究是首個針對復發(fā)性卵巢癌使用受累野放療的前瞻性研究，部分患者在治療后獲得了無明顯毒性的長期生存，還有一部分患者通過放療延長了無化療間期。

2 立體定向放療

立體定向放療是一種新型的姑息性或挽救性放療方法，可對腫瘤進行高劑量聚焦放療，對鄰近器官的放療劑量最小，是治療殘留或有限轉(zhuǎn)移性疾病的理想方法。立體定向放療可減輕腫瘤負荷，破壞化療耐藥性腫瘤克隆，有助于刺激先天免疫反應或暴露腫瘤新抗原，具有極好的局部控制率，且其急性和晚期毒性較小，適用于既往接受過放療的患者[19-21]。有研究[22-25]對50例轉(zhuǎn)移灶少于4個的卵巢癌患者使用射波刀進行立體定向放療，劑量為8 Gy(3次，治療部位包括主動脈旁淋巴結(jié)、盆腔淋巴結(jié)及肝等)。治療后，目標反應(完全或部分反應)率為96.0%, 隨訪時間為6.0個月，中位無病存活期為7.8個月，總存活期為20.2個月，僅3例患者出現(xiàn)CTCAE 3級以上毒性。以上結(jié)果與復發(fā)性卵巢癌患者的細胞毒化療結(jié)果相一致，對于存活期有限的患者，立體定向放療的侵入性較低，盡管有很好的局部控制效果，病灶外的進展率仍然很高，可達43%～57%。盡管立體定向放療在消瘤效果上表現(xiàn)優(yōu)異，但復發(fā)性卵巢癌患者進行立體定向放療的適用范圍仍需進一步研究。從卵巢癌的臨床特點和立體定向放療原理來看，立體定向放療對于寡轉(zhuǎn)移病灶患者的預期治療效果可能更好。今后需要進一步研究如何選定合適的劑量和分割以確保治療的有效性和安全性，以及如何各自發(fā)揮立體定向放療和全身化療的優(yōu)點對晚期卵巢癌復發(fā)患者進行綜合治療。

3 125I粒子植入近距離放療

近年來,125I粒子永久性植入近距離放療在腫瘤治療中的應用越來越廣泛。125I粒子作為一種低劑量率的近距離放療粒子，可連續(xù)發(fā)射伽馬射線，抑制腫瘤細胞有絲分裂，降低缺氧細胞對輻射的抵抗作用[26-27]。有研究[28]發(fā)現(xiàn)了125I輻射能有效抑制腫瘤細胞增殖，促進腫瘤細胞凋亡。Wang等[29]回顧性分析了17例接受125I粒子植入近距離放療的復發(fā)性卵巢癌患者的臨床資料，臨床醫(yī)師術(shù)前應用治療計劃系統(tǒng)制定計劃并確定粒子數(shù)及分布，于CT引導下將125I粒子植入復發(fā)病灶。結(jié)果顯示，從125I粒子植入近距離放療開始計算，平均隨訪時間為10.5個月，1、3、6、12、18個月后的客觀有效率分別為76.5%、75.0%、61.5%、42.9%、40.0%, 疼痛緩解率為61.5%, 生活質(zhì)量顯著提高，中位無進展存活時間為5.4個月，中位總存活時間為11.3個月, 1年存活率為41.2%, 并發(fā)癥程度輕微，無大出血、腸瘺等嚴重不良事件。該機構(gòu)Liu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，對于一般病情較差、既往有多種治療史的患者而言,125I粒子植入近距離放療是一種有效、安全的補救治療，尤其對于盆腔內(nèi)小體積(腫瘤直徑<4 cm)復發(fā)性腫瘤患者，其可能是最合適的治療方法，在關(guān)注腫瘤的局部疾病控制和由此帶來的生活質(zhì)量提高方面具有重要的發(fā)展前景。

4 總結(jié)與展望

復發(fā)性卵巢癌難以治愈，其治療目標應集中于減輕癌癥相關(guān)癥狀、延長生命和維持生活質(zhì)量。復發(fā)性卵巢癌治療方案的制定需要經(jīng)過婦科腫瘤多學科治療團隊討論后再決策，這個團隊不僅要擁有婦科、外科、腫瘤內(nèi)科、影像、病理等學科的醫(yī)師，還應包括經(jīng)驗豐富的放療科醫(yī)師共同參與決策。相較于一些昂貴的化療藥物和分子靶向藥物，放療在某些情況下更具性價比，療效顯著，能夠避免全身毒性，并延長無化療間期; 與某些復雜的、創(chuàng)傷較大的手術(shù)比較，放療可以降低風險，減輕創(chuàng)傷。