T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白及補體在2型糖尿病合并敗血癥中的研究進展

毛啟東(綜述)，甘華俠(審校)

(1.萍礦總醫院內分泌科，江西 萍鄉 337000； 2.南昌大學第一附屬醫院內分泌科，南昌 330006)

2型糖尿病是臨床常見的內分泌代謝紊亂疾病，臨床表現以高血糖為特征，患者因長期處于血糖代謝功能紊亂狀態，進而導致蛋白質和脂肪代謝異常，加之高血糖所致的多種慢性并發癥，患者機體免疫功能下降顯著，極易合并多種病原體感染出現敗血癥。糖尿病合并敗血癥互為危險因素，形成惡性循環狀態，嚴重影響著患者的預后。近年來，淋巴細胞亞群、免疫球蛋白、補體及其調控機制在慢性消耗性疾病和感染性疾病中的研究成為熱點問題，淋巴細胞亞群、免疫球蛋白、補體是人體免疫反應中的重要組成部分，作為機體主要細胞和分子調控人體免疫功能，其檢測有助于患者免疫功能的評估，更有助于從細胞分子層面評估患者的病情，也為患者疾病診斷治療及預后預測提供重要的參考依據[1-2]。本文就T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白及補體在2型糖尿病合并敗血癥中的研究進展作一概述。

1 糖尿病與敗血癥

隨著社會經濟的快速發展，人們的生活方式出現了巨大的變化，糖尿病的發病率日漸增加，給社會的發展帶了巨大的經濟負擔和醫療負擔，更嚴重影響著患者的身心健康和生活質量[3]。據統計，2011年全球范圍內糖尿病患者已有3.7億，大約80%的糖尿病發病出現在發展中國家，估計到2030年，全世界糖尿病人數將升至5.5億[4]。我國每年新發糖尿病患者約120萬，大約有95%以上的為2型糖尿病[5]。糖尿病并發癥發生率高，總體治療效果不夠理想，長期血糖控制不穩定，致使患者病情反復變化。糖尿病對全身多個器官組織均可造成影響，糖代謝功能紊亂可影響脂肪、蛋白質的代謝狀態，進而造成患者營養缺乏，進而導致患者機體免疫功能差，感染是糖尿病常見的并發癥之一，感染后出現敗血癥的糖尿病患者病情比較兇險，具有較高的死亡率[6]。同時，糖尿病合并感染患者也易誘發酮癥酸中毒，進而發展為感染性休克，致使住院糖尿病患者的死亡率增加[7]。糖尿病患者長期處于高血糖狀態，有助于各類細菌的入侵和繁殖，大量細菌代謝后產生的毒素和代謝物，可引起嚴重的毒血癥，據報道[8]糖尿病患者發生血流感染的概率約為非糖尿病患者的4.4倍。

敗血癥是一種繼發病原微生物感染的血流感染性疾病，常出現水、電解質及酸堿平穩代謝紊亂，嚴重者可發展為彌散性血管內凝血、休克、甚至多器官功能衰竭等，病情進展迅速，預后較差。糖尿病患者合并感染后，因機體免疫功能低下，極易出現嚴重的敗血癥，這也是致使糖尿病患者預后較差的重要原因。

因此，有效的血糖控制和免疫支持治療在一定范圍內可減少糖尿病患者感染的發生率。糖尿病患者合并社區感染的敗血癥病原菌多表現為革蘭陰性桿菌，主要以大腸埃希菌、肺炎克雷伯桿菌為主要致病菌，以呼吸道和泌尿道病原體感染為較常見的原發感染灶；對患者及時應用胰島素降糖，積極合理地進行血糖控制，及時給予抗感染治療，這些均有利于改善患者的預后[9]。敗血癥是炎癥感染性疾病中較為嚴重的一種結局，患者易出現水、電解質和酸堿平衡紊亂，嚴重者甚至出現休克、彌散性血管內凝血或多器官功能衰竭，嚴重影響著患者的身體健康；然而，糖尿病合并敗血癥患者早期癥狀不明顯，但病情進展極為迅速。Logistic回歸分析顯示:年齡超過60歲、糖尿病病程超過5年、住院時間超過2周、合并侵襲性操作、糖化血紅蛋白超過7%均是2型糖尿病合并敗血癥的危險因素，積極有效評估糖尿病合并敗血癥的危險因素，可有效減少或降低出現糖尿病合并敗血癥的概率[10]。

2 T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白、補體在糖尿病及敗血癥中的研究概況

T淋巴細胞亞群是反映機體免疫狀態的重要指標，T淋巴細胞占外周血淋巴細胞的65%～75%，利用流式細胞術對外周血T淋巴細胞比例(CD3+、CD4+、CD8+)進行檢測，常被應用于多種免疫缺陷性疾病、免疫性疾病、慢性消耗性疾病及感染性疾病等的臨床療效評估和預后預測[11]。CD3+是T淋巴細胞中的重要分子，代表T淋巴細胞的總數，即可以作為發揮細胞免疫抵御病原入侵，也可調控免疫功能的平衡狀態。CD3+T淋巴細胞進而分為CD4+亞群和CD8+亞群，CD3+、CD4+T淋巴細胞亞群屬于誘導性T淋巴細胞，基本上沒有細胞毒性，其通過產生細胞因子調控其他免疫細胞(巨噬細胞、中性粒細胞、B淋巴細胞和嗜酸性粒細胞)發揮特異性免疫功能清除病原體；CD3+、CD8+T淋巴細胞亞群屬于細胞毒性T淋巴細胞，其通過產生顆粒酶、穿孔蛋白和顆粒溶解素等直接消滅被病原體感染的靶細胞，發揮免疫抑制作用[12]。CD4+/CD8+比例異常提示機體免疫功能紊亂，與多種疾病的發生發展具有密切的相關性[13]。病原體入侵機體后，病原體及其代謝產物刺激機體產生免疫應答反應，涉及免疫細胞和免疫分子的釋放，上述反應過程涉及病原體感染后的敗血癥的整個病理過程[14]。有研究[15]發現，當敗血癥患者進入晚期階段，出現T淋巴細胞功能抑制狀態，病原體出現快速的繁殖，進而導致感染的癥狀更加嚴重，出現難以控制的局面。CD4+T細胞可有效控制感染、阻滯感染擴散，也可在敗血癥早期階段對固有免疫激活，發揮重要的抗感染作用[16]。有研究[17]發現，2型糖尿病患者出現明顯的細胞免疫功能紊亂，主要表現為CD3+、CD8+T淋巴細胞亞群熟練顯著降低，CD4+/CD8+比例升高，患者對病原體的殺傷能力降低，抗感染能力顯著下降。因此，通過穩定血糖水平，改善機體T淋巴細胞狀態，提高患者的免疫功能，可有助于降低外界病原體感染的概率，減少并發敗血癥的概率[17]。也有研究[18]顯示，糖尿病合并肺結核感染后，機體CD4+T淋巴細胞數量明顯減少，CD8+T淋巴細胞數量明顯增加，提示患者細胞免疫進入被抑制的狀態，因此，細胞免疫狀態異常時糖尿病并發肺結核感染的重要因素，治療過程在抗結核治療的同時，應加入免疫調節劑，以達到綜合有效治療的目的。應用卡介菌多糖核酸對糖尿病合并肺結核患者進行治療后，患者外周血CD3+、CD4+T升高顯著，可有助于提高患者的細胞免疫功能[19]。

免疫球蛋白是機體受到抗原刺激后產生的抗體，其主要組成包括IgG、IgA、IgM，當出現敗血癥時，免疫球蛋白水平逐漸呈現降低趨勢，患者抵抗力出現下降，直至患者死亡前呈顯著降低[20]。補體是一組具有酶活性的球蛋白，其通過經典途徑、旁路途徑及凝集素途徑組成了先天性免疫的主要部分，同時也參與了適應性調節免疫過程，C3在三種途徑的終末階段均會出現活化，C4在經典途徑和凝集素途徑的初始階段活化，參與多種免疫相關性疾病的發病過程[21]。機體受到病原體感染后，補體通過識別病原體，進而激活級聯酶促反應將病原體清除，以發揮抗感染作用[22]。血清補體在正常人中呈現穩定狀態，當機體合并炎癥反應性疾病時，患者外周血補體水平和成分會呈現降低趨勢，補體減少會導致機體易受外界病原體的感染[23]。有研究[24]顯示，糖尿病合并感染患者血清IgA、C3水平升高，病程時間越長，C3升高越顯著，提示2型糖尿病患者補體水平出現失衡或改變，感染加重了補體的失衡。也有研究[25]顯示，補體C3、免疫球蛋白IgA是2型糖尿病或并發癥的輔助檢測指標，其水平反映了機體的免疫狀態，其水平檢測對2型糖尿病及其并發癥的防治工作具有重要的意義。

3 展望

血清T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白、補體在2型糖尿病、敗血癥發病中發揮重要作用，但僅局限于臨床觀察，其具體調控機制仍有待進一步研究，深入探索T淋巴細胞亞群、免疫球蛋白、補體在2型糖尿病合并敗血癥中的作用，有助于認識免疫炎癥功能在2型糖尿病合并敗血癥中的作用機制，為臨床糖尿病合并敗血癥防治工作提供有效的理論依據。