超聲引導下硬化治療單純性肝囊腫研究現狀

長 蒙, 姜 葵, 溫 冰

(1. 天津北大醫療海洋石油醫院 普內科, 天津, 300452; 2. 天津醫科大學總醫院 消化內科, 天津, 300052)

肝囊腫是肝內一種良性囊性病變，在臨床較為常見，可分為寄生蟲性肝囊腫和非寄生蟲性肝囊腫[1]。寄生蟲性肝囊腫最多見的是肝包蟲病，非寄生蟲性肝囊腫有先天性和后天性之分。單純性肝囊腫(SHC)是先天性肝囊腫的一種，在臨床多見。目前影像介入學發展迅速，技術逐漸創新，并在臨床中得以推廣應用，使該疾病的治療取得了很大進展，現將超聲引導下硬化治療SHC的現狀總結如下。

1 概述

1.1 肝囊腫的分類、形態及發病率

先天性肝囊腫有單發和多發之分，還有多囊性肝囊腫，單發性囊腫可稱為孤立性肝囊腫，而多發與多囊性囊腫被稱為多囊肝。目前多發的SHC與多囊肝病在囊腫數目級別上沒有明確的界定，但二者在發生學上有所不同，多囊肝病的病因被認為是常染色體的基因突變，具有家族遺傳性，且為顯性遺傳，常伴有多囊腎等多發囊性疾病。肝臟每個位置均可發生SHC, 常單發出現，多在肝臟的右葉和肝包膜下發生，囊腫的數目以10個以內多見。SHC的囊腫大小不定，直徑小者僅數毫米，而大者可有數十厘米。囊腫的囊腔壁光滑，且其囊壁上皮具有一定的分泌功能，囊腔內容物一般為無色透明水樣漿液或略帶淺黃色。囊液的密度在1.010～1.022, 囊液經化學分析，除含有微量蛋白、葡萄糖外，還含有膽紅素、膽固醇等物質，伴有出血時囊液顏色可呈咖啡色或血性鮮紅色，在繼發感染情況下囊液變為渾濁，嚴重時為膿性。國外有報道[2]稱年齡大于50歲者肝囊腫較多見，而一般人群的檢查發現率為2.5%～5.0%, 大多數無任何相關癥狀，僅有小部分伴有臨床癥狀，約占15.0%。陳建慧等[3]報道，年齡小于50歲者SHC發病率為9.4%, 年齡50～70歲者則為19.2%。SHC多見于中老年人，且隨年齡增長，其發病率逐漸增高。

1.2 肝囊腫的發病機制

SHC的發病機制目前尚不明確，大部分學者的觀點為與膽管的發育在胚胎期內發生了異常變化相關。主要成因為管腔的阻塞和腔內的分泌物排泄不暢發生潴留，其一為淋巴管的發育出現障礙和炎癥上皮發生增生而被阻塞；其二為肝內局部的膽管因炎癥上皮發生增生或者迷走膽管發育出現障礙所引起[4-5]。其次，還有學者[6]認為在胚胎發育時期，肝內多生的膽管不能自我退化，且未吸收完全，而且不能和遠端的膽管發生連接，并逐漸擴張為樹枝狀和囊柱狀，逐步造成肝囊腫。Patterson等研究分析囊腔內囊液，目標人群為多囊肝患者，觀察到把正常人的膽鹽從膽汁中去除，其剩余成分與多囊肝的囊腫液相似，也佐證了膽管上皮發育異常使其產生分泌功能，從而造成囊腫的學說。此外，多囊肝患者多伴有腎臟、胰腺、脾臟等多臟器的多囊性也支持其先天性發育異常的觀點[7]。

2 肝囊腫的臨床表現

SHC起病不易被察覺，短則數月，長則數十年，但一般病程較長。一般情況下，囊腫較小時無任何癥狀，無需臨床干預和治療，定期復查即可[8]。有研究[9]發現，肝囊腫伴隨患者年齡的增長而逐漸變大，小于3 cm的SHC增大緩慢，當直徑大于3 cm時，其增大比較快。當囊腫增長過大時，會對周圍組織結構造成壓迫，并產生各種壓迫癥狀，使正常肝組織減少造成肝功能異常、胃腸道受壓引起上腹部飽脹感、壓迫膈肌影響呼吸、壓迫膽總管造成膽汁淤積、門靜脈受壓出現門脈高壓、囊內出血、繼發性細菌感染、有長蒂的會發生扭轉等。腹痛和腹部腫塊為其最常見癥狀，其他不多見癥狀表現為消化不良、乏力和黃疸[10]。當肝囊腫體積增長至較巨大時，可發生破裂，誘發肺血管栓塞、囊腔內大出血、皮膚黏膜及鞏膜黃染等[11]。

3 肝囊腫的診斷

目前，超聲檢查因其便捷容易操作、沒有創傷、費用低、確診率高(超95.0%)的優點，已成為診斷肝囊腫的首選檢查方法[12]。臨床研究[13]表明，典型的SHC超聲圖像可表現為沒有回聲包塊，或僅有少量低水平回聲包塊，囊腫壁薄不容易顯影，囊壁整齊、邊緣光滑，后壁回聲增強; 若囊腫發生感染或出血時，囊腔內會出現彌漫性中水平回聲或低水平回聲，有時囊腫底部可見分層影像，囊壁厚度可增大，出現不規則的邊緣。若超聲可見囊腫內存在分隔、多個囊腔聲像，或囊腔內有不均勻回聲，常需注意鑒別腫瘤性或寄生蟲性囊腫，應進一步檢查。CT也是最有效的診斷肝囊腫的方法之一，能更全面地提供囊腫的直徑、單發或多發個數、確定囊腫與附近組織臟器的空間關系和血運情況，尤其是增強CT掃描優于超聲。SHC的CT表現為: 密度均勻、影像和水的密度類似，邊緣不粗糙、邊界銳利, CT值在0～15 HU。增強CT囊腫不強化，當CT呈現多個囊腔、腔內有隔膜、囊壁薄厚不一、腔內突起呈乳頭狀或結節樣，多屬于囊腺瘤或囊腺癌等病變。MRI類似于CT掃描，能提供更為詳細的解剖細節信息。當囊腫直徑<1 cm時，囊腫部位和緊鄰肝臟組織的因相互影響，這時CT就不能對囊腫性質進行準確辨別，不能區分實性病變和囊性病變，對于小于1 cm的肝囊腫病變, MRI的判斷較CT更為準確[14]。SHC的MRI影像展現為: T1加權像表現為低信號，低于囊腫周圍的正常肝組織信號的極低信號區，T2加權像表現為高信號，在強化MRI掃描時，肝囊腫及囊腔壁均不顯示強化。當囊內存在出血時, T1及T2加權像都為增高信號，可常伴有囊腔內出現分層的現象[15]。

4 肝囊腫的治療

以往治療肝囊腫多采用外科手術方法，如囊壁開窗去頂術、單純的囊腫挖除術、腹腔鏡開窗術等，但上述外科治療方法有手術損傷大、住院費用高、治療后多會復發、并發癥多等劣勢，且對于體質弱、因身體原因不能耐受手術的老年患者來說，在治療操作上會遇到較多困難[16]。自1985年Bean[17]首先報道在超聲引導下肝囊腫穿刺抽液行無水乙醇硬化治療肝囊腫以來，以囊腫穿刺引流+囊壁硬化治療為主的方法已經成為治療肝囊腫的一線方案[18]。因先天肝囊腫增大進展慢，一般對于直徑小于5 cm, 沒有臨床癥狀和體征者，定期隨訪超聲即可，若出現相關癥狀及體征，應予以干預治療; 也有人認為只要囊腫直徑>3 cm者就可治療，總之目前國內外對于SHC的治療尚無統一界定標準，應視每個患者的具體情況而定，即結合患者的年齡、囊腫大小、合并的基礎疾病及相關生化指標、肝功能儲備情況及相關影像學資料來確定是否需要干預治療。

硬化劑治療肝囊腫的機制: 多在囊腫壁上皮細胞起作用、囊壁充分接觸硬化劑后，能使囊壁上皮細胞發生脫水、蛋白質發生沉淀等生化反應，從而使上皮細胞失去生物學活性，導致其消除分泌的物質功能，進而使囊腔發生纖維化，導致粘連使囊腔閉合，達到消除囊腫的治療目的。傳統的硬化劑有四環素、魚肝油酸鈉、無水乙醇、二氧化碳、平陽霉素、皮維碘、高滲葡萄糖、聚桂醇等，各種硬化劑在機制上有細微差別。因每種硬化劑都有自身的性質特征，故每種硬化劑的療效不同、不良反應不同，存在或多或少的差異，而臨床應用較多的硬化劑有無水乙醇、聚桂醇和高滲葡萄糖。

無水乙醇硬化治療: 無水乙醇硬化的機制是肝囊腫囊壁由上皮組織組成，將無水乙醇注入囊腔后，囊壁的上皮細胞產生脫水，隨后蛋白質發生變性，可使組織凝固壞死并發生粘連，且為無菌性，最后囊腔逐漸閉塞、被吸收，最終逐漸消退，進而達到治愈肝囊腫的要求[19]。無水乙醇被注入囊腔后，囊壁會產生凝固和硬化，無水乙醇對囊壁的通透性進而下降，且無水乙醇只能緩慢地向外層逐層滲透，這樣對囊腫附近的肝臟組織不會產生不良反應[20-22]。囊腫壁上皮具有分泌功能的細胞被酒精損害后，不再分泌囊液，故可以阻止囊腫治療后再發[23]。應用無水乙醇硬化治療肝囊腫的方法大體可分為保留法和沖洗法兩大類[24]。臨床實踐中對于直徑較大的SHC可即刻或隔日重復上述兩種操作方法，即單次或多次保留法，單階段或多階段沖洗法。無水乙醇硬化治療的不良反應除特有的醉酒反應外，還有穿刺針刺破肺臟導致氣胸、繼發性感染、出血、膽道損傷、膽汁外漏、上腹部疼痛等[25]。術中部分患者因上腹疼痛明顯不能耐受，需被迫中止注射，還有部分患者不能耐受多次硬化治療。李敏利等[26]應用無水乙醇硬化治療不同直徑的囊腫，顯示療效尚可，但囊腫直徑越大，治療效果越差，復發率越高。楊欲曉等[27]報道了肝囊腫的治療分析結果，其采用無水乙醇硬化劑研究，提示沖洗法可明顯提高治愈率，因為沖洗法治療可使酒精濃度在囊腔內提高，說明囊腔內的酒精濃度越高，治療效果越顯著。Okano等[28]分析了囊腔內的酒精濃度與治療效果的關系，結果表明肝囊腫腔內的酒精濃度大于40%才能達到效果，也支持上述文獻的研究結論。

聚桂醇硬化治療: 鑒于無水乙醇硬化治療的不良反應較多，如可能會發生醉酒反應，有酒精過敏者不能使用，老年患者和體弱患者不能耐受，均限制了其使用范圍。近年來，新型硬化劑聚桂醇注射液已被應用于SHC的臨床治療。聚桂醇硬化治療肝囊腫的機制：囊腔內注入聚桂醇后，囊腔內壁產生無菌性的炎癥，細胞出現脫水，隨后發生凝固，最終囊腔發生纖維化，另外聚桂醇還可毀壞血管的內皮細胞，導致血管內皮形成血栓，血管被阻塞，而使囊壁出現缺血性壞死，最終囊腫發生纖維化而閉塞，達到治愈囊腫的目的[29]。目前，關于聚桂醇的安全注射劑量和最佳有效注射劑量尚無統一標準，在臨床操作中，一般囊腫直徑<5 cm者注入劑量為100 mg, 囊腫直徑大于>5 cm者注入劑量為200 mg。有學者[30]認為聚桂醇一次最大留置劑量不應超過500 mg, 也有報道[31]稱聚桂醇一次性最大注入劑量可達700 mg。王有全[32]報道了SHC的硬化治療，分為聚桂醇組和無水乙醇組，結論為2組療效相當，但聚桂醇組的不良反應發生率低，這與聚桂醇藥物具有對局部組織產生麻醉效果、舒緩疼痛和止血作用有關。聚桂醇硬化治療對于老年耐受性差及無法手術者為較優選擇方案，但相對無水乙醇不易獲取，價格較高。

高滲葡萄糖硬化治療: 高滲葡萄糖硬化治療肝囊腫的機理是囊腔內注入高滲葡萄糖后，造成腔內高滲環境，導致囊壁上皮細胞發生脫水，隨后囊壁產生凝固和損壞，使其分泌功能喪失，進而達到治愈囊腫的目的[33]。注入囊液總量的40%～50%, 最多不超過500 mL, 同樣要求患者多次變換體位，使囊壁內面可以充分有效地接觸高滲葡萄糖硬化劑，盡量使囊壁更多的上皮細胞發生有效脫水，以達到最佳治療效果。劉斌等[34]報道了3種不同硬化劑治療肝囊腫的效果，結論顯示聚桂醇組硬化治療療效優于無水乙醇組和高滲葡萄糖組，而無水乙醇組和高滲葡萄糖組效率相當，在不良反應方面，高滲葡萄糖組主要表現為腹部飽脹感、食欲減退，這和短時間內向囊腔注入的高滲葡萄糖量大有關，此外還與葡萄糖吸收不充分有關，聚桂醇組不良反應顯著少于其他2組，肝功能損害發生率以無水乙醇組最高，高滲葡萄糖組無肝功能損害表現。因此，高滲葡萄糖不會引起嚴重的腹部疼痛，不良反應少，無肝功能損傷。肝囊腫位置附近有無正常的肝臟組織，都可進行穿刺硬化操作。高滲葡萄糖硬化治療效果可靠，副作用極小，在老年性SHC的治療上有很大優勢，但目前其相關研究較少，需進一步研究評估。

其他硬化劑硬化治療: 魚肝油酸鈉是傳統的硬化劑，其治療肝囊腫的機制是囊腔內注入魚肝油酸鈉后，囊腔內發生化學性炎癥損毀囊腔的內膜，從而產生纖維化，囊腔壁互相粘連而閉塞，此外其還能誘導血小板聚集，內源性凝血系統被激活，使血管內皮毀壞，血栓形成阻塞血管微循環，最終達到囊腔閉合[35]。注射該藥物后，患者常出現劇烈疼痛，且對心臟有不良影響，不良反應發生率為22.9%[36], 故目前臨床較少使用。此外，也有學者[37]應用抗腫瘤藥物平陽霉素硬化治療肝囊腫，其作用機制是抑制細胞DNA的合成，繼而囊壁組織發生增生和纖維化，且部分囊壁組織產生機化，互相交融成塊，減少了囊壁腺體，或腺體發生變形，最終達到囊腔愈合。肝囊腫硬化治療應用二氧化碳硬化劑也有學者報道，高松等[38]報道顯示，硬化劑二氧化碳的注入量與抽出的囊腔內液體量相等，注入量最大達到800 mL, 復發率和無水乙醇一致，療效相當，二氧化碳的主要不良反應為腹脹，分析可能與注入的二氧化碳體積量大有關，總體研究提示二氧化碳硬化劑相比無水乙醇安全。二氧化碳可作為硬化治療肝囊腫的一種有效手段，但仍需進一步研究。

目前，臨床報道的硬化治療肝囊腫的硬化劑種類較多，但臨床應用廣泛、療效較為肯定的有無水乙醇、聚桂醇、高滲葡萄糖，而肝囊腫硬化治療效果的影響因素除硬化劑的種類外，還有每次硬化劑的注入量、囊腫的直徑、硬化治療的次數、隨訪的時間間隔、操作時患者的配合程度、硬化治療時囊腔內液體抽吸及引流液是否清亮等。郁鵬等[39]報道了肝囊腫治療的對比分析結果，復查隨訪的前3個月2組的總有效率相當，隨訪至6個月時聚桂醇的總有效率顯著高于無水乙醇，隨訪至6個月和18個月時，觀察到囊腫直徑>10 cm者選用聚桂醇的療效優勢明顯。因此，結合文獻報道，對于直徑較大的肝囊腫，應首選聚桂醇，在提高治愈率的同時，又可避免嚴重的不良反應。

值得注意的是，在肝囊腫的治療隨訪中，如發現腹腔鏡治療、硬化劑硬化治療的效果差，囊腫復發快，需注意反思SHC的診斷是否正確，應注意鑒別除外肝內膽管囊腺瘤(IBC)和囊腺癌(BCAC), 其與SHC臨床表現一樣，早期癥狀體征不明顯，等囊腫腫瘤增大可出現相關壓迫癥狀，如腹部疼痛、腹部飽脹、皮膚黏膜黃染等，臨床對該病認識不足，容易誤診為肝囊腫，其超聲、CT可表現為多囊腔、有隔膜、囊腔不規則、壁內有隆起樣結節等。實驗室檢查可化驗腫瘤標志物，糖類抗原19-9(CA19-9)和癌胚抗原(CEA)，一般SHC患者的血清CA19-9無增高，多在正常范圍內。有研究[40]報道IBC患者的疾病進展程度與其血清CA19-9波動值呈正相關，而CEA可輕度增高或正常。但也有研究[41]稱IBC患者的血清CA19-9和CEA的指標水平無顯著增高，且沒有臨床參考價值。也有研究[42]報道囊腫穿刺后，提取囊腫的囊液化驗CA19-9及CEA水平，有助于SHC與IBC、BCAC的鑒別診斷。總之，肝囊腫治療效果差、復發較快時，可化驗患者血清及肝囊腫的囊液CA19-9及CEA協助鑒別診斷。

綜上所述，超聲引導下硬化治療SHC療效肯定、臨床安全性高，相比外科手術有損傷小、費用低、康復快、并發癥發生風險低等優勢，已經成為SHC的首選方案。臨床常用的硬化劑因自身藥性特征不同，會有不同的臨床療效和不良反應。在藥物費用上，無水乙醇及高滲葡萄糖價格低廉，臨床易于獲取，效果肯定，比較適用于經濟困難的患者; 短期復查效果欠佳者，可延長隨訪時間，治愈率后期會有變化。對于囊腫直徑較大或既往有治療史而效果欠佳者，建議首選聚桂醇治療，可以保證療效; 對于直徑較大、巨大的肝囊腫，或既往多次治療不滿意、無效者，在排除IBC和BCAC的情況下，建議外科內鏡下治療并聯合硬化劑硬化治療。總之，臨床應結合SHC患者的年齡、囊腫大小、肝功能儲備、耐受情況、經濟條件、合并基礎疾病情況等選擇療效好且相對副反應少的硬化劑治療。