自身免疫性腦炎與中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘病重疊

首都醫科大學附屬北京天壇醫院神經感染與免疫疾病科，北京 100050

1 自身免疫性腦炎概述

自身免疫性腦炎是自身免疫機制導致的腦部炎性疾病，近年來成為神經科關注的熱點，國內報道病例逐漸增多，并制定了《中國自身免疫性腦炎診治專家共識》[1]。自身免疫性腦炎通常為急性或亞急性起病，以意識障礙、癲癇發作、精神行為異常和認知功能異常等為主要臨床表現，少見發熱。自身免疫性腦炎患者頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查結果可表現為正常，或是在邊緣葉系統發現異常信號。腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查結果可顯示為正常，或是白細胞計數和蛋白水平輕度增加，而在CSF中檢測出自身免疫性腦炎抗體是診斷自身免疫性腦炎的重要指標[2]。

自身免疫性腦炎相關抗體可分為細胞內靶向抗原抗體和細胞表面靶向抗原抗體2類。細胞內靶向抗原抗體主要包括抗神經元核抗體1型（Hu抗體）、抗副腫瘤性神經元抗原抗體（Ma抗體）和抗坍塌反應調節蛋白抗體（CV2抗體）等，該類抗體陽性的自身免疫性腦炎主要由細胞毒性T細胞介導，病變的腦組織有特異性CD8＋T細胞浸潤，常導致不可逆的神經損害，對免疫治療反應較差，95%可以合并惡性腫瘤。細胞表面靶向抗原抗體可分為突觸受體抗體、細胞膜表面蛋白抗體和細胞膜表面離子通道抗體，主要包括抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（N-methyl-D-aspartate receptor，NMDAR）抗體、抗γ-氨基丁酸β受體（gamma-aminobutyric acid β receptor，GABAβR）抗體、抗富亮氨酸膠質瘤失活1蛋白（leucine-rich, glioma inactivated protein 1，LGI1）抗體，以及抗接觸蛋白相關蛋白2（contactin-associated protein-like 2，CASPR2）抗體等；該類抗體陽性的自身免疫性腦炎主要由抗體介導，很少出現腦組織炎性浸潤，常介導可逆性突觸傳遞損害，對免疫治療的反應性較好，合并腫瘤的概率較小[3]。

2 中樞神經系統特發性炎性脫髓鞘病（central nervous system idiopathic inflammatory demyelinating diseases，CNS-IIDDs）

CNS-IIDDs是一組免疫相關或存在遺傳易患性的特發于腦（包括視神經）和（或）脊髓的炎性脫髓鞘疾病，病理表現以脫髓鞘及炎性細胞浸潤為主，主要包括視神經脊髓炎譜系疾病（neuromyelitisoptica spectrum disorders，NMOSD）、多發性硬化（multiple sclerosis，MS）、Balo同心圓硬化（Balo's concentric sclerosis，BCS）和急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）等不同的臨床表型。

近年來，國內外文獻報道了髓鞘抗體與CNS-IIDDs之間的關系，已發現CNS-IIDDs患者存在多種自身抗體，包括抗水通道蛋白4（aquaprorin-4，AQP4）抗體、抗髓鞘少突膠質 細胞 糖蛋 白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體、抗髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗體和抗髓鞘相關糖蛋白（myelin-associated glycoprotein，MAG）抗體等，其中以AQP4抗體和MOG抗體最為常見[4-5]。

AQP4是CNS主要的水通道蛋白，主要表達于星形膠質細胞的足突。AQP4抗體主要存在2種異構體，即M1和M23。AQP4抗體通過以下途徑導致膠質細胞損傷：（1）與AQP4表面的M1或M23結合，引起體內抗體依賴、細胞介導的細胞毒性（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC），影響腦組織中水分子的運輸，破壞血管內皮細胞和神經膠質細胞等；（2）通過經典途徑激活補體系統形成膜攻擊復合物（membrane attack complex，MAC），改變細胞內滲透壓，引起血管內皮細胞或神經膠質細胞等的溶解。AQP4抗體被認為是NMOSD的特異性標志物[6-7]。

MOG最初于1984年經小鼠單抗8-18C5確定并命名，是特異性表達于CNS少突膠質細胞上的表面糖蛋白，位于髓鞘結構的最外層，是CNS-IIDDs的靶抗原[8]。在體外誘導補體介導下，MOG抗體可以破壞少突膠質細胞的微管組織，導致髓鞘堿性蛋白變性以及軸索蛋白表達異常，從而引起CNS病變。MOG抗體常出現在單時相ADEM、AQP4抗體陰性NMOSD、視神經炎和橫貫性脊髓炎中[9]。

3 自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊

近期，國內外學者發現數例自身免疫性腦炎與炎性脫髓鞘病相重疊的病例，如MOG抗體陽性腦炎[10-11]、MOG抗體陽性合并NMDAR腦炎（overlapping syndrome of MOG-ab disease and NMDAR encephalitis，MNOS）[12]以及AQP4抗體陽性合并 NMDAR 腦炎（overlapping syndrome of AQP4-IgG-positive NMOSD and NMDAR encephalitis，ANOS）[13]等。與單純的NMOSD和MOG抗體疾病不同，上述3種疾病均存在腦炎相關癥狀，其中以精神行為或認知功能障礙最為常見。

與經典NMDAR腦炎相比，MNOS或ANOS患者臨床癥狀較輕，意識障礙發生比例較低。此外，約50%的患有NMDAR腦炎的年輕女性合并卵巢癌；但是在MNOS或ANOS患者中，合并卵巢癌者罕見[14]。因此，有學者認為是自身免疫異常導致自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊，而非腫瘤[15]。在影像學表現方面，2/3的MOG抗體陽性患者[16-18]或NMOSD患者存在腦部病變[6,19]，其病灶大多位于幕下；然而，100%的MNOS和94%的ANOS患者存在幕上病變[20]。因此，對于存在精神行為或認知功能異常且有幕上病變的MOG抗體陽性患者或NMOSD患者，需考慮與NMDAR重疊的可能性，應進行NMDAR抗體檢測。

相較于AQP4抗體，MOG抗體更常與NMDAR腦炎共存，發病呈年輕化，在與NMDAR腦炎相關的急性期發作期內對類固醇和丙種球蛋白的治療反應較好，預后也較好。有研究發現，11.9%的MOG抗體陽性患者合并NMDAR抗體，明顯高于NMOSD患者（0.6%）[20]。如要了解更多疾病特征，還需開展更大樣本量的前瞻性多中心研究予以明確。

4 自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊的可能機制

自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊的機制尚不明確。自身免疫性腦炎的機制為神經元功能改變，從而引起癲癇發作、精神行為異常和認知障礙等。CNS-IIDDs的機制為膠質細胞功能異常，引起脫髓鞘和星形細胞病等。AQP4抗體促進免疫介導下星形膠質細胞的損傷，并導致星形細胞病；MOG抗體引起少突膠質細胞損傷和原發性脫髓鞘，導致少突膠質細胞病。

研究發現，少突膠質細胞表面含有NMDAR[21]，由此推測可能存在膠質細胞抗體與神經元的交叉免疫反應，因此MOG抗體更易與NMDAR腦炎重疊。另一方面，盡管MOG抗體相關腦炎患者在急性期存在廣泛的皮質受累和CSF細胞數增多，但CSF MBP水平未見明顯升高，因此MOG抗體可能與腦炎的發病機制并非直接相關。此外，病毒性腦炎患者在疾病后期可發生感染后脫髓鞘病，推測可能是病毒感染后啟動了針對髓鞘的自身免疫反應。病毒性腦炎患者也會繼發自身免疫性腦炎，可能是病毒感染后同時啟動了針對神經元的自身免疫反應。總之，今后尚待明確不同抗體（如AQP4抗體、MOG抗體和NMDAR抗體）在發病機制中的相互作用，從而闡明自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊的機制。

5 結 語

綜上所述，自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs重疊時易于漏診，但其在臨床癥狀和影像學表現等方面具有相對獨特的特征，因此必要時應同時檢測自身免疫性腦炎和CNS-IIDDs相關抗體。今后尚待開展進一步的研究，以探討自身免疫性腦炎與CNS-IIDDs更多的臨床特征以及重疊的機制。