青白通痹膠囊的組方學(xué)研究*

程紅衛(wèi)，秦 艷，胡筱娟

陜西省中醫(yī)醫(yī)院 (西安710003)

青白通痹膠囊系陜西省中醫(yī)院治療風(fēng)濕痹病(類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)的傳統(tǒng)中藥制劑(陜藥制字：Z20130059)。系陜西省名中醫(yī)胡筱娟教授通過(guò)挖掘風(fēng)濕痹病歷代文獻(xiàn)，結(jié)合經(jīng)方“桂枝湯、芍藥甘草湯”配伍特點(diǎn)，在多年診療經(jīng)驗(yàn)及中藥藥理研究基礎(chǔ)上組方而成，可改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性關(guān)節(jié)病的關(guān)節(jié)腫脹疼痛、拘攣痿痹，延緩疾病進(jìn)展，臨床已應(yīng)用10余年。早期的青白通痹膠囊質(zhì)量控制研究，采用薄層色譜法定性鑒別處方中的青風(fēng)藤、白芍，并采用反相高效液相色譜法測(cè)定本藥中的青藤堿含量，研究顯示：所建立的方法準(zhǔn)確可靠，專屬性強(qiáng)，重復(fù)性好，可有效地控制青白通痹膠囊的質(zhì)量[1]。已進(jìn)行臨床研究顯示，青白通痹膠囊聯(lián)合抗風(fēng)濕西藥，可明顯改善類ESR、 CRP、RF等炎癥指標(biāo)，總有效率較對(duì)照組(單用抗風(fēng)濕西藥)明顯提高，顯示其具有良好的有效性和安全性[2]。該藥以青風(fēng)藤、白芍、炙甘草三味中藥組成，配伍精當(dāng)、藥性平和，可作為風(fēng)濕痹病的基礎(chǔ)用藥。該組方體現(xiàn)了胡筱娟教授有關(guān)風(fēng)濕痹病的“血虛肢痹”的病機(jī)學(xué)說(shuō)，“養(yǎng)肝柔筋、祛風(fēng)活絡(luò)”的辨證論治方略；融合了現(xiàn)代中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥理及配伍研究進(jìn)展。現(xiàn)將該藥的組方學(xué)研究敘述如下。

1 中醫(yī)組方及配伍特點(diǎn)

1.1 理論淵源源自風(fēng)濕痹病的“血虛肢痹”病機(jī)理論 風(fēng)濕痹病多系正氣虧虛，肝血不足，四肢筋骨失養(yǎng)，脈絡(luò)空虛，復(fù)感風(fēng)寒濕等外邪，留駐四肢皮肉筋骨，氣血凝滯，筋脈痹阻，而見(jiàn)四肢關(guān)節(jié)腫脹疼痛，拘攣痿痹，病勢(shì)纏綿。正虛標(biāo)實(shí)是該病的基礎(chǔ)病機(jī)。該病以青中年女性多發(fā)，病變部位以四肢小關(guān)節(jié)為主，主要以關(guān)節(jié)腫脹疼痛，拘攣痿痹為表現(xiàn)。胡筱娟教授認(rèn)為該病的發(fā)病以正虛為本，初期肝血不足，血不榮筋，營(yíng)衛(wèi)失和，腠理不固，外邪趁虛而入，留而不去，正邪交爭(zhēng)，而致病勢(shì)纏綿，后期出現(xiàn)四肢拘攣痿痹。其中血虛肢痹為痹病的發(fā)病，進(jìn)展，預(yù)后過(guò)程中的核心病機(jī)。

歷代多有從血虛不榮，營(yíng)衛(wèi)失和，外邪侵襲論述風(fēng)濕痹病的發(fā)病。《諸病源候論》云痹病“由血?dú)馓摚瑒t受風(fēng)濕，而成此病”。《太平圣惠方》云：“夫勞倦之人，表里多虛，氣血衰弱，腠理疏泄，風(fēng)邪易侵……隨其所感，而眾痹生焉”。《類證治裁·痹證》曰：“諸痹，良由營(yíng)衛(wèi)先虛，腠理不密，風(fēng)寒濕乘虛內(nèi)襲，正氣為邪氣所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹”。這些論述指出：血虛，營(yíng)衛(wèi)失和，腠理不固為痹病發(fā)病過(guò)程中的本虛特點(diǎn)。中醫(yī)藏象理論認(rèn)為肝藏血，在體合筋，其華在爪，誠(chéng)如《素問(wèn)·五臟生成》所云“掌受血而能握，指受血而能攝”，肢體筋爪的功能有賴肝血的滋養(yǎng)。風(fēng)濕痹病的外在表現(xiàn)主要為四肢筋爪，多因肝血不足，筋爪失養(yǎng)，復(fù)感外邪而致血虛肢痹，發(fā)為痹病。故肝血不足，血不榮筋是痹病發(fā)病的主要因素。葉天士云“女子以肝為先天”，育齡期女性月事失血，且多肝氣弗郁，多有肝血不足的情況，故易發(fā)痹病。

痹病日久，血虛肢痹，其中血不榮筋與邪氣痹阻虛實(shí)夾雜，病情逐漸加重，而出現(xiàn)四肢關(guān)節(jié)腫大畸形，痿廢不用。《醫(yī)門(mén)法律》也提出，對(duì)痹病日久，應(yīng)“先養(yǎng)血?dú)狻薄９矢窝蛔悖粯s筋，營(yíng)衛(wèi)失和，外邪痹阻，血虛肢痹，是痹病主要的發(fā)病、發(fā)展病機(jī)。有研究顯示“血虛血瘀”是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的核心病機(jī)，并通過(guò)對(duì)照研究將“痹通方”中養(yǎng)血藥“白芍、當(dāng)歸、熟地”去掉后，療效明顯降低[3]。

青白通痹膠囊即針對(duì)風(fēng)濕痹病的病機(jī)特點(diǎn)組方而成，白芍與炙甘草養(yǎng)血柔筋，青風(fēng)藤祛風(fēng)散寒，活絡(luò)止痛，三者配伍兼顧正虛與邪實(shí)病機(jī)特點(diǎn)。

1.2 組方及配伍體現(xiàn)了“養(yǎng)肝柔筋，祛風(fēng)活絡(luò)”治法 風(fēng)濕痹病，多因血虛肢痹而發(fā)病，病勢(shì)纏綿，難于速去，治療過(guò)程中既要祛風(fēng)通絡(luò)，又要養(yǎng)肝柔筋；也要藥性溫和，丸散緩治。以《傷寒論》經(jīng)方“桂枝湯，芍藥甘草湯”的配伍結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，綜合多年臨床經(jīng)驗(yàn)，組成了包含青風(fēng)藤，白芍，炙甘草的青白通痹膠囊。該藥以性溫味辛之青風(fēng)藤祛風(fēng)活絡(luò)，以性微寒味酸苦之白芍養(yǎng)血柔筋，以性溫味甘之炙甘草補(bǔ)脾生津。青風(fēng)藤與白芍配伍，一辛溫，一酸微寒，外散風(fēng)寒濕，內(nèi)養(yǎng)血柔筋，仿桂枝湯之桂枝，白芍以調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，配合炙甘草補(bǔ)中益氣，以達(dá)到固密肌腠、疏利筋骨的作用；青風(fēng)藤與炙甘草配伍，祛邪而不傷正；白芍與炙甘草配伍，酸甘化陰，有“芍藥甘草湯”之意，可柔肝養(yǎng)筋，緩急止痛。

青風(fēng)藤是應(yīng)用廣泛的治療風(fēng)濕痹病的中草藥。《本草便讀》云：“凡藤類之屬，皆可通經(jīng)入絡(luò)，此物善治風(fēng)疾，故一切歷節(jié)麻痹皆治之”。青風(fēng)藤始載于《本草圖經(jīng)》：“青風(fēng)藤，治風(fēng)有效”，之后的本草書(shū)籍中多有記述。《本草匯言》曰“散風(fēng)寒濕痹之藥也，能舒筋活血，正骨利髓，故風(fēng)病軟弱無(wú)力，并勁強(qiáng)偏廢之證，久服常服，大建奇功”。《本草綱目》載其“治風(fēng)濕流注，歷節(jié)鶴膝，麻痹瘙癢”。《安徽中草藥》云其：“性溫，味辛”。治療風(fēng)濕痹病的常用古方“宣痹達(dá)經(jīng)湯”即含有青風(fēng)藤。青白通痹膠囊取辛溫之青風(fēng)藤以祛風(fēng)散寒，消腫止痛，以其藤曼善于攀爬，引藥直達(dá)筋爪。配伍酸甘之白芍，寒溫并用，有類桂枝湯之桂枝，白芍配伍，可調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，疏利肌腠筋爪；白芍尚可制約青風(fēng)藤的溫燥之性，青風(fēng)藤亦可緩白芍滋膩陰柔之弊。青風(fēng)藤與炙甘草配伍，炙甘草可顧護(hù)中氣，生津液，一則中氣健旺，四肢肌肉得以濡養(yǎng)，二則甘者緩之，亦可緩青風(fēng)藤之溫燥之性，可奏祛邪而不傷正之效。

白芍味苦、酸，性微寒，《本經(jīng)》載其“除血痹，破堅(jiān)積，止痛”，取其養(yǎng)血柔肝，緩急止痛之效。配伍炙甘草，效類于“芍藥甘草湯”，該方既往多用來(lái)治療陰血不足，筋脈失濡所致的疼痛、筋脈拘攣。風(fēng)濕痹病多有肝陰不足，筋脈失養(yǎng)，而致血虛肢痹，表現(xiàn)為肢節(jié)、筋爪腫脹僵硬，攣急疼痛表現(xiàn)，胡筱娟教授取“芍藥甘草湯”之養(yǎng)血榮筋，緩急止痛的作用治療風(fēng)濕痹病，具有良好的臨床療效。臨床上治療風(fēng)濕痹病的經(jīng)方“烏頭湯”，《魏氏家藏方》之“蠲痹湯”中均有芍藥甘草的配伍，以柔筋緩急止痛。芍藥與炙甘草的配伍針對(duì)風(fēng)濕痹病的肝血虛，血不榮筋，營(yíng)衛(wèi)失和，血虛肢痹，可養(yǎng)肝榮筋，活絡(luò)止痛；一方面針對(duì)早期的風(fēng)濕痹病，可使肝血足，筋爪肌腠固密，助祛邪外出，另一方面針對(duì)中后期的風(fēng)濕痹病，已出現(xiàn)關(guān)節(jié)拘攣、痿痹，可榮養(yǎng)筋脈，延緩痿痹進(jìn)一步加重。

綜合全方，青白通痹膠囊組方中芍藥與甘草配伍酸甘化陰，青風(fēng)藤與炙甘草配伍辛甘化陽(yáng)，陰陽(yáng)并調(diào)，祛邪扶正兼顧，配伍精當(dāng)，體現(xiàn)了“經(jīng)方”的配伍特點(diǎn)，緊扣“血虛肢痹”的病機(jī)理論，而達(dá)到養(yǎng)肝柔筋，祛風(fēng)活絡(luò)的治療目的。

2 現(xiàn)代中藥藥理及配伍研究

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎為系統(tǒng)性、炎癥性自身免疫疾病，主要病理特點(diǎn)是滑膜細(xì)胞增殖，多種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，血管翳形成以及軟骨和骨組織的破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療主要以抗炎止痛，免疫抑制等為主，強(qiáng)調(diào)以臨床緩解和影像學(xué)緩解的達(dá)標(biāo)治療，采取各種積極有效的手段，在一定時(shí)間內(nèi)將炎癥或病情活動(dòng)度降至較低水平或達(dá)到臨床緩解[4]，中醫(yī)藥治療該病多著力于整體調(diào)理，抗炎止痛，免疫調(diào)節(jié)等方面。

青白通痹膠囊中的青風(fēng)藤、白芍是多年來(lái)研究較為成熟的治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性關(guān)節(jié)病的中草藥，其核心成分已得到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床研究的驗(yàn)證，前期所建立的青白通痹膠囊質(zhì)量控制體系即主要以青藤堿、白芍總苷為主要活性檢測(cè)指標(biāo)[1]。臨床上青藤堿制劑(正清風(fēng)痛寧片 國(guó)藥準(zhǔn)字Z43020278)，白芍總苷制劑(白芍總苷膠囊 國(guó)藥準(zhǔn)字H20055058 )已上市多年，單獨(dú)使用或配合非甾體抗炎藥、改善病情抗風(fēng)濕藥等，可進(jìn)一步提高臨床療效，具有耐受度高，副作用小等優(yōu)勢(shì)[5-6]。青風(fēng)藤與白芍，白芍與炙甘草的配伍研究，也顯示在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中具有一定的療效優(yōu)勢(shì)[7-8]。

2.1 青風(fēng)藤的抗風(fēng)濕藥理研究 青風(fēng)藤為防己科植物青藤和毛青藤的干燥藤，以青藤堿為代表的生物堿類是其主要有效成分，大量實(shí)驗(yàn)研究顯示，針對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性關(guān)節(jié)病，可抑制TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17等致病因子，起到抗炎止痛，免疫調(diào)節(jié)，延緩關(guān)節(jié)破壞的作用[9]。臨床研究顯示青藤堿具有改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)腫脹疼痛、晨僵，改善關(guān)節(jié)活動(dòng)度，延緩病變進(jìn)展等作用[10]。

2.2 白芍的抗風(fēng)濕藥理研究 白芍屬于毛茛科植物芍藥的干燥根，有效成分為白芍總苷。實(shí)驗(yàn)研究顯示其具有良好的抗炎鎮(zhèn)痛，免疫調(diào)節(jié)，保肝等作用。可通過(guò)調(diào)節(jié)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的體液免疫，細(xì)胞免疫以及炎癥反應(yīng)過(guò)程而起效[11]。臨床研究顯示，白芍總苷膠囊聯(lián)合其他改善病情抗風(fēng)濕藥，可進(jìn)一步改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)腫痛，延緩關(guān)節(jié)破壞的進(jìn)程，從而改善患者預(yù)后[6]。

2.3 青風(fēng)藤與白芍的配伍研究 臨床上多有青風(fēng)藤與白芍配伍治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的記載，實(shí)驗(yàn)研究顯示青藤堿與白芍總苷配伍組可改善風(fēng)寒濕型關(guān)節(jié)炎大鼠的關(guān)節(jié)部位炎性反應(yīng)、滑膜囊增生及軟骨侵蝕情況，較單用青藤堿或白芍總苷效果更明顯。可能的作用機(jī)制為下調(diào)膠原性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中的TNF-α、IL-1β含量，以及骨組織中MMP-2、MMP-9的蛋白表達(dá)水平[7]。進(jìn)一步從實(shí)驗(yàn)層面證實(shí)了中藥配伍理論的科學(xué)性及有效性。

2.4 白芍與炙甘草配伍 白芍與炙甘草的經(jīng)典配伍來(lái)自《傷寒論》的芍藥甘草湯： “傷寒脈浮，自汗出，小便數(shù)，心煩，微惡寒，腳攣急……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸”，本方是仲景為誤汗亡陽(yáng)，陽(yáng)復(fù)后血虛津傷的腳攣急證而設(shè)。該方具有酸甘養(yǎng)陰，養(yǎng)血柔肝，緩急止痛的功效。既往多用于治療橫紋肌、骨骼肌、平滑肌等的攣急疼痛，同時(shí)還可對(duì)抗其他多種疼痛。芍藥苷有鎮(zhèn)靜、解痙和抗炎作用，甘草有鎮(zhèn)痛、解痙、抗驚厥及抑制胃液分泌的作用，兩者合用有明顯協(xié)同作用[12]。這也為芍藥甘草配伍用于多種痛證的治療提供了依據(jù)。后世多有醫(yī)家運(yùn)用芍藥甘草湯加減治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等骨關(guān)節(jié)腫痛病癥，研究顯示運(yùn)用芍藥甘草湯加減可改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的血沉、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)，緩解關(guān)節(jié)腫痛，延緩疾病進(jìn)展[13]。

2.5 保肝作用 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等患者多需要長(zhǎng)期服用非甾體抗炎藥、緩解病情抗風(fēng)濕藥等，該類藥物在部分患者中會(huì)存在轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素升高等肝損害，胃黏膜損傷等情況，長(zhǎng)期使用存在耐受性不佳，依從性較差等問(wèn)題。青白通痹膠囊所含的白芍、炙甘草均有保肝、保護(hù)胃黏膜的作用。在聯(lián)合應(yīng)用該類藥物時(shí)可一定程度提高該類藥物的耐受性及依從性[14-15]。前期臨床研究顯示，青白通痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，未見(jiàn)明顯肝功能異常等副作用，胃腸道耐受性良好[2]。進(jìn)一步體現(xiàn)了中藥配伍運(yùn)用的優(yōu)勢(shì)。

3 小 結(jié)

綜上所述，青白通痹膠囊的配伍藥物具有抗炎止痛、免疫調(diào)節(jié)、保肝等作用，可改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腫痛，延緩關(guān)節(jié)病變進(jìn)展。由三個(gè)藥配伍組成的青白通痹膠囊，采用傳統(tǒng)中藥散劑制成，與中藥提取制劑相比，最大程度保留了中藥原生態(tài)、多成分復(fù)方特色，具有協(xié)同增效等作用。

青白通痹膠囊源自經(jīng)方“桂枝湯，芍藥甘草湯”，在“血虛肢痹”理論基礎(chǔ)上組方而成，具有養(yǎng)肝柔筋，祛風(fēng)活絡(luò)的作用。其所含的青風(fēng)藤、白芍、炙甘草，均為治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎常用的中草藥，現(xiàn)代藥理研究顯示均具有抗炎止痛，免疫調(diào)節(jié)，改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)腫痛，延緩疾病進(jìn)展等作用。該藥具有配伍精當(dāng)，藥少力專等特點(diǎn)，前期已進(jìn)行了質(zhì)量控制體系研究及臨床有效性研究[1-2]，目前正在開(kāi)展青白通痹膠囊聯(lián)合甲氨蝶呤治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床研究，旨在進(jìn)一步驗(yàn)證其治療的有效性及安全性，揭示其可能的起效機(jī)制，預(yù)期可為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者提供更多的治療選擇。