復方樟柳堿聯(lián)合抗VEGF藥物治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫

高 輝，李煥麗，龐 榮

0引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的常見眼部血管疾病，對患者的視力和生活質量有較大的影響[1-4]。目前其發(fā)生機制尚不明確，常見病因包括血管因素、全血黏度增高及血小板聚集性增高等[5-6]。視網(wǎng)膜靜脈阻塞分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)，其中BRVO較為常見。黃斑水腫是導致BRVO患者視力下降的最主要的并發(fā)癥。視網(wǎng)膜靜脈阻塞會導致阻塞區(qū)域視網(wǎng)膜缺血，引起血管內皮生長因子(VEGF)增加，從而導致黃斑水腫的發(fā)生[7-8]。抗VEGF治療可以有效減輕黃斑水腫并提高視功能，然而并非所有患者均有視力的提高，因此VEGF并不是唯一引起B(yǎng)RVO患者視力下降的因素[9]。復方樟柳堿是臨床上常用的改善眼缺血的藥物。研究表明，復方樟柳堿可以通過改善眼缺血，減少VEGF的過度釋放，從而減緩VEGF的累積速度。因此可能會提高視功能，增加抗VEGF的治療效果[10-13]。我們通過對BRVO患者的視力和中央視網(wǎng)膜厚度(CRT)的觀察以及定量分析，比較了復方樟柳堿注射液聯(lián)合抗VEGF治療與單純抗VEGF治療視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞黃斑水腫的臨床療效，旨在探索聯(lián)合用藥對于患者視力預后的有效性。

組別視力(LogMAR)治療前治療后15d治療后30d治療后90dCRT(μm)治療前治療后15d治療后30d治療后90d對照組0.47±0.140.29±0.110.27±0.100.34±0.10368.8±61.66272.53±66.33250.97±63.17292.13±80.67聯(lián)合組0.48±0.110.28±0.090.24±0.080.29±0.09376.67±50.17274.57±60.75218.57±34.38249.5±68.19

注：對照組：進行常規(guī)的抗VEGF治療；治療組：在對照組基礎上聯(lián)合復方樟柳堿注射液進行治療。

1對象和方法

1.1對象選取2016-01/2017-06在河北省人民醫(yī)院確診的視網(wǎng)膜靜脈阻塞合并黃斑水腫的患者60例60眼，部分患者曾在外院或門診藥物治療，排除并發(fā)有白內障、青光眼、高度近視、屈光間質明顯混濁及固視功能太差影響視力及OCT檢查的其他眼部疾病的病例；進入組別的患者均予視力、黃斑光學相干斷層掃描(OCT)、熒光素眼底血管造影(FFA)等檢查。視力采用標準對數(shù)視力表進行。納入標準包括：(1)確診為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞同時合并黃斑水腫，且引發(fā)視力障礙；(2)病程不超過3mo；(3)入選時基線視力大于0.15；(4)年齡18～70歲；(5)患者可以接受2個療程以上復方樟柳堿注射液治療。本研究經(jīng)過倫理委員會批準，所有患者治療前均告知治療目的及潛在的并發(fā)癥，并簽署知情同意書。本研究將患者隨機分為對照組和聯(lián)合組各30例30眼。對照組進行常規(guī)的抗VEGF治療，其中男15例15眼，女15例15眼；年齡45～60(平均52.2±4.75)歲；平均矯正視力為0.47±0.14。治療組在對照組基礎上聯(lián)合復方樟柳堿注射液進行治療，每天注射1支(0.2mg/2mL)，14d休息2d，再注射14d，共28支，其中男15例15眼，女15例15眼；年齡47～60(平均52.27±4.1)歲；平均矯正視力為0.48±0.11。兩組患者年齡、性別及矯正視力等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

1.2方法所有患者均進行一次玻璃體腔注射雷珠單抗，均在手術室由同一醫(yī)生完成，睫狀體平坦部進針，玻璃體腔注射10mg/mL雷珠單抗0.05mL。聯(lián)合組在行玻璃體腔注射同時給予復方樟柳堿注射液進行治療：2mL/次，于患側顳淺動脈行皮下注射，1次/d，連續(xù)治療14d，停止2d后，繼續(xù)治療14d。觀察指標：治療后第15、30、90d進行隨訪。隨訪期間采用治療前相同的設備和方法行相關檢查。對比分析兩組患者治療前后視力、CRT的變化情況。視力改善評定標準：國際標準視力表視力提高1～2行；視力穩(wěn)定評定標準：視力增加或減少不超過國際標準視力表1行。

圖1兩組患者治療前后視力比較。

圖2兩組患者治療前后視網(wǎng)膜黃斑中心凹厚度比較。

2結果

2.1兩組視力情況對照組中共有患者23眼(77%)視力有所改善，患者7眼(23%)視力保持穩(wěn)定。聯(lián)合組中共有患者27眼(90%)視力有所改善，患者3眼(10%)視力保持穩(wěn)定。對照組、聯(lián)合組患者注射前后不同時間點矯正視力比較，差異均有統(tǒng)計學意義(F時間=185.05，P時間<0.01；F分組=3.34，P分組=0.025)，見表1，圖1。聯(lián)合治療后在第30、90d的矯正視力提高程度較對照組差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.028、0.007)。

2.2兩組CRT情況對照組、聯(lián)合組患者治療前CRT分別為368.8±61.66、376.67±50.17μm，對照組和聯(lián)合組患眼注射前后不同時間點CRT比較，差異有統(tǒng)計學意義(F時間=286.2，P時間<0.01;F分組=12.46，P分組<0.01)，見表1，圖2。治療后30d，對照組、聯(lián)合組患者CRT較治療后第15d均有所減少；治療后90d，對照組、聯(lián)合組患者CRT較治療后第30d均有所增加。聯(lián)合治療后第30、90d，患者CRT較治療前分別降低了137.97±41.04、101.92±56.28μm，較對照組差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，而在第15d差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3討論

近幾年來，視網(wǎng)膜靜脈阻塞的治療已經(jīng)從眼底激光治療逐漸發(fā)展為玻璃體腔注射治療，包括抗VEGF治療和糖皮質激素治療[14-15]。抗VEGF治療可以抑制新生血管的形成，降低血管通透性，減輕黃斑水腫，并促進視功能的恢復，糖皮質激素則可較好地促進炎癥的減輕[16]。Rouvas等[17]對28例BRVO合并黃斑水腫的患者進行玻璃體內重復注射雷珠單抗，檢測的結果顯示入組患者的視敏度均不同程度提升，黃斑中心凹視網(wǎng)膜厚度也相應降低。盡管研究證明雷珠單抗對BRVO患者的視力提升和黃斑水腫消退有較好的療效，然而對于雷珠單抗和復方樟柳堿的聯(lián)合療效鮮有報道。本研究結果提示，兩組患者在治療后黃斑水腫均明顯減輕，在治療后第90d有所反復。聯(lián)合復方樟柳堿注射治療組患者的黃斑水腫改善情況較單純行抗VEGF治療患者更加顯著(P<0.01)。對照組中共有23例患者(77%)視力有所改善，7例患者(23%)視力保持穩(wěn)定。聯(lián)合組中共有27例患者(90%)視力有所改善，3例患者(10%)視力保持穩(wěn)定。聯(lián)合復方樟柳堿注射治療對于患者視力的提高相比單純行抗VEGF治療更加顯著(P<0.01)。

復方樟柳堿注射液由氫溴酸樟柳堿和鹽酸普魯卡因組成，其中樟柳堿為膽堿能神經(jīng)阻滯劑，有緩解平滑肌痙攣、散瞳等抗膽堿作用，而普魯卡因能有效地改善局部的微循環(huán)，改善眼底供血[10]，同時復方樟柳堿還具有一定的調節(jié)脈絡膜血管的作用，使脈絡膜血管活性物質穩(wěn)定在正常范圍內，從而改善脈絡膜血管活動功能，提高視功能，同時其還可有效地清除自由基，使氧化減輕，組織缺血缺氧癥狀得以改善，從而使患者預后得以提高[11-12]。內皮素相對穩(wěn)定有助于調整和維持血管的基礎張力，改善循環(huán)，減輕缺血造成的損害。早期應用復方樟柳堿有穩(wěn)定和保護視網(wǎng)膜脈絡膜血管內具有免疫活性的內皮素水平的作用，從而抑制內皮素異常表達和釋放。Kang等的研究結果表明，復方樟柳堿可以改變Cyclin D1和缺氧相關蛋白HIF-1α，VEGF和p-ERK的表達水平[13，15-16]。因此，復方樟柳堿在一定程度上可以減輕缺血，從而間接減少VEGF的釋放，起到加強抗VEGF藥物療效的作用。此外，本研究結果證實聯(lián)合治療90d時，治療組最佳矯正視力和中央視網(wǎng)膜厚度均優(yōu)于對照組，提示復方樟柳堿聯(lián)合治療可能會減少抗VEGF治療的次數(shù)。

盡管本研究隨訪時間較短，且病例數(shù)偏少，無法進行重復治療的時間點和重復治療的BRVO患者比例的統(tǒng)計和分析，但我們的研究結果仍然可以表明，治療后90d相比治療前，抗VEGF聯(lián)合復方樟柳堿治療組視力的提升和黃斑水腫減輕的程度明顯優(yōu)于單獨抗VEGF組。聯(lián)合治療可以有助于提高視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞患者的視功能，是一種安全、有效的治療策略。