壞疽性膿皮病伴潰瘍性結腸炎繼發肛瘺一例

杜小燕，李玲

壞疽性膿皮病（PG）是中性粒細胞聚集的潰瘍性皮膚病，多與系統性疾病有關，最常見的是炎性腸病、關節炎、惡性腫瘤。PG在炎性腸病的腸外表現中比較罕見，占0.4%～2%［1-2］。目前，有關PG的病因及發病機制尚不明確。治療上多采用糖皮質激素聯合免疫抑制劑。本文報告1例壞疽性膿皮病伴潰瘍性結腸炎繼發肛瘺的患者，糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療效果不明顯，改用生物制劑后反應良好，隨訪6個月無復發。

1 病例報告

患者 男，59歲。主因間斷發熱伴全身散在膿皰1周，于2016年9月27日入院。患者入院前1周無明顯誘因出現間斷發熱，發熱無規律性，無典型熱型，體溫波動在38～39℃，伴全身散在膿皰（主要累及頭面部、背部及四肢）且不隨體溫變化增減，伴腰痛，無寒戰、關節腫痛等表現，無咳嗽、咳痰，無胸悶、憋氣，無腹脹腹痛，無尿急、尿頻、尿痛，就診于當地診所，予退熱治療（具體不詳），仍間斷發熱，未予重視。患者自發病以來大便次數多，3～4次/d，量少，不成形，為黏液血便，體質量減輕5 kg。既往史：潰瘍性結腸炎3年，未規律服藥。高血壓1年，口服替米沙坦、羅布麻葉治療，血壓控制可。否認家族遺傳病史。

入院查體：神志清，體溫38℃，心率80次/min，血壓140/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。頭面部、后背及四肢散在膿皰，無破潰流膿；心肺未見異常；腹平軟，無壓痛、反跳痛，未觸及包塊；脊柱無壓痛、叩擊痛。右腳面略腫，壓痛，四肢肌力正常，生理反射存在，病理反射未引出。血常規：白細胞計數（WBC）12.9×109/L，中性粒細胞0.827，血紅蛋白濃度 119 g/L，血小板計數527×109/L。尿常規正常。大便常規：潛血陽性，紅細胞＞40個/HP。生化：葡萄糖6.66 mmol/L，白蛋白35.1 g/L，谷氨酰轉移酶（GGT）265 U/L，堿性磷酸酶（ALP）170 U/L，丙氨酸轉氨酶（ALT）72 U/L，天冬氨酸轉氨酶（AST）29 U/L。腎功能正常。血凝檢測：血漿纖維蛋白原5.26 g/L，D-二聚體定量1.22 mg/L；抗核抗體（ANA）、抗核抗體譜（ENA）、抗中性粒細胞胞漿抗體譜（ANCA）均陰性；免疫球蛋白、補體C3、C4正常；HLA-B27（-）；紅細胞沉降率（ESR）54 mm/1 h；C反應蛋白（CRP）125.4 mg/L；三次血培養、咽拭子培養+藥敏、膿液培養+藥敏未見異常，降鈣素原檢測定量0.06 ng/L；甲、乙、丙、戊型肝炎未見異常，結核感染T細胞培養、艾滋病、梅毒、快速血漿反應素均未見異常；嗜肺軍團菌血清Ⅰ型IgM（+）；腫瘤標志物正常。胸部CT示雙側胸膜肥厚。腹部、盆腔CT示直腸腸壁增厚、輕度脂肪肝、肝左外葉小囊腫、腹膜后淋巴結腫大；雙側骶髂關節CT示雙側骶髂關節退行性變。結腸鏡示（圖1）直腸腫物最大直徑6 cm，性質待查；腸鏡病理活檢（圖2a）：黏膜大量中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，淋巴組織增生，伴壞死和肉芽組織形成；Masson染色示黏膜肌；免疫組化：Ki-67陽性率46%，CD20（+），CD3（+），CK（腺上皮陽性），CD21（FDC網陽性）。初步診斷：（1）感染性發熱。（2）結締組織病？（3）潰瘍性結腸炎。

治療經過：予哌拉西林他唑巴坦4.5 g靜脈輸液，每8 h 1次（q8h）抗感染，美沙拉嗪1 g口服，每天3次（three times daily，tid），聯合沙利度胺50 mg口服，每晚1次（quaque nocte，qn）等治療。患者仍間斷發熱，體溫最高40℃，皮損未見改善，有黏液血便，10月2日夜間，患者突發便血400 mL，血壓87/47 mmHg，心率80次/min，急測血常規：白細胞計數14.08×109/L，中性粒細胞0.807，血紅蛋白84 g/L，紅細胞壓積0.249，血小板計數470×109/L。生化：肌酐66μmol/L，白蛋白25.5 g/L，GGT 267 U/L，ALP 163 U/L，ALT 73 U/L，AST 19 U/L，予局部紗布填塞壓迫止血，對癥補液。患者仍間斷發熱，體溫最高38.9℃，下腹部、臀部新生膿皰，頭面部、背部膿皰明顯擴大，破潰，局部分泌物多，考慮覆蓋Pseudomonas菌（MASA），改用利奈唑胺0.6 g靜脈輸液，每12 h 1次（every 12 hours，q12h）抗感染，甲潑尼龍40 mg靜脈輸液，q12h抗炎。1周后患者無發熱，停利奈唑胺。患者全身散在膿皰，破潰，周緣紅暈，有膿性分泌物，新鮮皮損取活檢，病理示：急性炎性滲出壞死，膿腫形成，鱗狀上皮假上皮瘤樣增生顯著，伴不典型增生（圖2b）。免疫組化：P53零星陽性，P16部分陽性。加用甲氨蝶呤10 mg口服，每周1次（once a week，qw），沙利度胺加量50 mg，每天2次（two times daily，bid），甲潑尼龍改為20 mg靜脈輸液，q12h。10月17日患者再次出現膿血便，約100 mL，腹部、腰部新生紅色皮疹，復查腸鏡示直腸炎性改變伴多發假性息肉形成（克羅恩病待除外）；病理示黏膜慢性炎癥伴糜爛，局灶肉芽組織及急性滲出物，局部淋巴組織增生（圖2c）；免疫組化示CD20部分陽性，CD3部分陽性。CD21顯示FDC網，Ki-67陽性細胞分布基本正常。患者黏液血便減少，皮損較前好轉，激素改為甲潑尼龍32 mg口服，qd，其余治療不變。10月22日患者肛周出現大小約3 cm×2 cm包塊，查腔內超聲示肛周膿腫；盆腔磁共振示肛周膿腫，伴周圍感染性病變，直腸壁彌漫性環形增厚，考慮炎性腸病。10月26日予肛周膿腫切開引流，比阿培南0.6 g靜脈輸液，q12h抗感染，局部傷口換藥聯合甲潑尼龍抗炎，免疫抑制劑調節免疫治療。1周后復查血常規：白細胞計數9.83×109/L，中性粒細胞百分比0.802，血紅蛋白101 g/L；CRP 20.2 mg/L，治療有效，停比阿培南，調整激素20 mg，qd；美沙拉嗪1 g，tid；沙利度胺50 mg，bid；甲氨蝶呤10 mg，qw。11月9日患者好轉出院，囑其繼續口服上述藥物治療并定期肛周換藥。

預后：激素聯合免疫抑制劑持續治療2個月，患者周身散在膿皰未見繼續減少，皮損處愈合較慢，復查直腸彩超示多發肛瘺，預后不良，2017年1月23日患者再次住院，予靜脈注射英夫利西單抗5 mg/kg，皮膚膿皰消失，肛周癥狀明顯改善后出院，激素減量，并繼續口服其他藥物。于出院后2周、6周及8周間斷英夫利西單抗5 mg/kg治療，患者皮膚、腸道異常表現逐漸消失。電話隨訪半年未復發。

Fig.1 Colonoscopy of a patient with gangrenous pyoderma and ulcerative colitis圖1 壞疽性膿皮病伴潰瘍性結腸炎患者腸鏡圖像

Fig.2 Pathological image of the patient（HE，×100）圖2 患者病理圖像（HE，×100）

2 討論

PG診斷的主要依據是臨床表現，典型皮損初起為無菌性丘疹、膿皰、水皰或結節，可很快發展成癤腫樣損害，中心發生壞死，且壞死灶迅速增大，最終形成壞死性和黏液膿性潰瘍，伴有弧型或不規則型、淡紫色、呈潛行性破壞的潰瘍邊緣。血清學檢查無特異性，一般炎癥指標會升高；皮膚病理活檢包括中性粒細胞、單核巨噬細胞浸潤、潰瘍、出血、壞死及纖維化，但需排除其他疾病，如皮膚結核、深部真菌病、血管炎等［3-5］。本例患者初起發熱伴周身散在膿皰，后逐漸擴大破潰、周緣紅暈，有膿性分泌物，3次血培養陰性，皮膚分泌物培養陰性，未見感染灶，故排除感染相關皮損；患者未見上、下呼吸道受累表現，無腎臟損害，未聞及血管雜音，ANA、ENA、ANCA均陰性，腫瘤標志物未見異常，結合影像學檢查排除系統性血管炎、腫瘤相關病變；結合患者潰瘍性結腸炎（Ulcerative colitis，UC）病史，皮膚病理活檢結果，確診為PG。

目前，臨床認為糖皮質激素是治療PG最有效的藥物，因其易于復發，多聯合免疫抑制劑。Bister等［6］研究顯示，PG皮膚活檢樣本中有腫瘤壞死因子-α（Tumour necrosis factor-α，TNF-α）在纖維母細胞、巨噬細胞和中性粒細胞中表達情況，這為生物制劑用于PG提供了依據。Brooklyn等［7］一項隨機對照研究比較了生物制劑與安慰劑治療PG的療效，PG對生物制劑與安慰劑的反應率分別為69%、21%，PG對于生物制劑反應良好。對中重度UC及克羅恩病（Crohn`s disease，CD）患者，生物制劑可起到誘導和維持緩解作用、減少或減停激素的應用、促進黏膜愈合及提高患者生活質量的目的。抗TNF-α單克隆抗體治療炎性腸病專家共識（2017）指出，CD合并腸皮瘺、肛瘺或直腸陰道瘺經傳統治療無效者，復雜肛瘺經充分外科引流和抗感染治療，建議早期應用抗TNF-α藥物；活動性UC伴突出腸外表現（如關節炎、PG、結節性紅斑等）者可應用抗TNF-α藥物［8］。

UC合并PG患者的治療以糖皮質激素聯合免疫抑制劑為首選方案，如果不能快速緩解病情，建議使用英夫利西［4-5，9］。Regueiro等［10］進行了一項多中心回顧性分析，結果證實英夫利西治療炎性腸病相關的PG是一種安全、有效的治療方案。Agarwal等［11］對生物制劑治療炎性腸病伴隨PG進行的研究發現，患者對英夫利西和阿達木單抗的反應率達92%，生物制劑治療UC合并PG療效佳。國內關于英夫利西治療PG合并UC的報道不多，李蕓等［12］成功治療1例PG伴UC的患者，該患者激素減停過程中UC反復發作伴PG，應用英夫利西4次后腸道癥狀、皮損均改善。徐定婷等［5］成功治療1例UC合并PG的患者，該患者初起應用糖皮質激素好轉出院，復發后再用激素創面改善不理想，應用英夫利西后創面愈合，未見復發。江燕云等［13］在8例UC并發PG的研究中發現，2例應用英夫利西病情好轉。以上研究表明英夫利西在UC合并PG患者的治療中具有重要作用。

本例患者PG伴UC，初期治療方案為糖皮質激素聯合免疫抑制劑，持續治療2個月余，患者癥狀曾一度好轉，但并未持續緩解，后期出現多發肛瘺，說明激素聯合免疫抑制劑效果不佳，查閱相關文獻，結合“抗TNF-α單克隆抗體治療炎性腸病專家共識”意見，綜合評估患者病情后，改用英夫利西治療，第1次治療后效果明顯，經間隔第2、6、8周治療患者皮膚、腸道癥狀完全消失，隨訪半年無復發。

據筆者所查，本例患者可能為國內首次報道的應用英夫利西成功治療PG伴UC繼發肛瘺的患者，與之前報道相比，本例患者初期激素聯合免疫抑制劑治療皮損有所改善，但持續治療皮損未見繼續減少，并出現多發肛瘺，提示傳統治療效果不佳，改用英夫利西后效果顯著。若本例患者在病情穩定后就改用生物制劑，那么患者是否會被治愈，不出現肛瘺，現已無從考證，提示臨床醫生在遇到難治性PG伴UC患者時，應及早考慮應用生物制劑。