2型糖尿病伴腦小血管病患者腦損傷與認知功能障礙關系的研究

黃明明，楊麗銘，韋莎莎，蔡熹，張淼，何娟，鄭婧，李小寶，余暉*

作者單位：1. 貴州醫科大學附屬醫院影像科，貴陽 550004 2. 貴州醫科大學附屬醫院內分泌科，貴陽 550004

糖尿病是一種因胰島功能減退或胰島素抵抗而引發的一系列代謝紊亂綜合癥，以高血糖為主要特點。其慢性并發癥，即血管病變通常會導致進行性的終末器官損傷，包括心血管、腎、眼、周圍和中樞神經[1-2]，而對中樞神經的損傷通常表現為認知能力的下降[3-4]。有研究認為，糖尿病及糖尿病引起的腦小血管病變是引起認知障礙的危險因素[2]。隨著醫學影像技術的發展，特別是MRI醫學影像檢查技術的普遍應用，一些隱匿的由糖尿病引發的腦小血管病變也變得清晰可見，其影像學特征表現為近期皮層下小梗死、腔隙灶、腦白質異常信號、微出血、血管周圍間隙和腦萎縮[5]。通常糖尿病腦小血管病變會由神經血管的血供異常引起神經細胞的凋亡，以致發生腦萎縮[6]。因此，糖尿病患者認知功能障礙的發生可能是由糖尿病以及其腦小血管病變所引起的神經解剖結構和功能的變化所引起。

雖然，大量影像學研究表明腦萎縮和白質完整性異常是糖尿病患者認知功能障礙的病理學基礎[7-10]。但也有研究并未發現糖尿病引起明顯的腦萎縮，而且腦萎縮及白質損傷的區域也不一致[11-12]。計算解剖學工具箱(computational anatomy toolbox，CAT12)是基于統計參數圖軟件(statistical parametric mapping software，SPM12)的工具包，能夠提供基于體素的形態學分析及基于皮層的形態學分析數據，廣泛用于腦解剖結構異常的研究[13]；白質骨架空間統計(tract-based spatial statistics，TBSS)的分析方法能夠提供大腦白質骨架完整性的信息[14]。

因此，本研究以T2DM伴CSVD患者為例，通過掃描高分辨的結構像3DT1和DTI，并利用基于體素的分析方法(voxel-based morphometric，VBM)、基于皮層的分析方法(surface-based morphometric，SBM)、TBSS的分析方法來研究糖尿病伴CSVD所引起的腦解剖結構及腦微觀結構的變化，并探討其與認知能力各項評分的相關性。

1 材料與方法

1.1 一般資料

收集2017年8月至2018年8月于我院內分泌科就診的18例T2DM伴CSVD患者(T2DM組)，男8例，女10例，年齡61～78歲，平均(68.2±6.6)歲，均符合2型糖尿病診斷標準，入組標準：(1)按1999年WHO修訂的糖尿病診斷及分型標準新診斷的2型糖尿病患者；(2)既往診斷過2型糖尿病；(3)經2名有經驗的放射科醫師確診為腦小血管病變。腦小血管病入選標準：(1)近期皮質下小梗死(直徑≤15 mm)；(2)腔隙灶(直徑≤15mm)；(3) T2WI和(或)FLAIR腦白質高信號，Fazekas分級≥Ⅱ級；(4)血管周圍間隙：基底節、大腦半球深部白質和小腦半球多發圓形、卵圓形或線狀腦脊液樣信號，FLAIR像呈低信號，周圍無高信號環；(5)腦萎縮：腦溝寬度(＞5 mm)，腦池增寬，腦室擴大。排除標準：糖尿病酮癥酸中毒，乳酸酸中毒，高血糖高滲狀態；既往有患有癡呆，大血管并發癥(腦梗死或腦軟化灶)，顱腦外傷，中樞神經系統炎性病變，近期服用過精神活性藥物或激素。選擇年齡、性別相匹配的健康體檢者18例，男10例，女8例，年齡60～74歲，平均(64.3±4.3)歲。兩組年齡，性別，受教育年限差異無統計學意義(P均＞0.05)，其他資料詳見表1。本研究經貴州醫科大學附屬醫院倫理委員會批準，所有受檢者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

采用Philips Achieva 3.0 T超導型MR掃描儀，8通道標準頭線圈，使用三維快速擾相梯度回波(T1 3D TFE ref)序列采集矢狀位全腦T1圖像，參數為：TE 5.9 ms，TR 12.0 ms，TI 400 ms，FA 15，掃描矩陣384×384×257，視野(FOV) 250 mm×25 mm，層厚0.6 mm，分辨率0.57 mm×0.57 mm×0.60 mm；掃描序列采用單次激發平面回波成像序列(SS-EPI)：TR 5090 ms，TE 70 ms，層厚3 mm，層間距為0，FOV 220 mm×220 mm，矩陣160×160，激勵次數1次，掃描層數45層，b值選取0 s/mm2和800 mm2/s，擴散敏感梯度方向32個，掃描時間9 min 40 s。

表1 2型糖尿病(T2DM)及健康對照(Con)組的人口統計學和臨床特征Tab. 1 Demographic and clinical characteristics in type 2 diabetes mellitus (T2DM) and healthy control (Con) groups

1.3 3DT1與DTI數據處理

圖像采集完畢，將掃描儀器上生成的原始數據導入電腦工作站，利用MRIcron的dcm2nii軟件將采集的原始3DT1和DTI二維DICOM3.0格式文件轉換成NIFTI格式文件，VBM和SBM采用SPM12 (Statistical Parametric Mapping，Institute of Neurology，London，UK)平臺中的CAT12 (C. Gaser，Structural Brain Mapping group，Jena University Hospital，Jena，Germany)工具包[13]進行分析處理。DTI數據先采用PANDA軟件進行預處理[15]，得到標準化的的FA、λ//、λ⊥和ADC圖，然后利用FMRIB 軟件包(FSL 4.1.4；http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl)進行TBSS分析[14-16]。

1.4 統計學分析

采用SPSS 19.0統計軟件對臨床資料、認知能力評分等進行統計分析，組間定量資料符合正態分布，采用雙樣本t檢驗，定性資料分析采用卡方檢驗；相關性分析采用雙變量Pearson分析方法(P＜0.05有統計學意義)。使用CAT12 及FSL軟件包的中統計分析模塊進行基于體素的、基于皮層的、基于白質骨架的FA、λ//、λ⊥和ADC值雙樣本t檢驗分析T2DM患者與健康對照組之間灰質體積、皮層厚度及白質完整性的差異。P＜0.05被認為差異具有統計學意義，統計結果均采用FDR(false discovery rate，FDR) 進行多重比較校正。

2 結果

2.1 T2DM伴CSVD病引起的腦形態學改變

基于全腦的VBM分析發現T2DM伴CSVD患者顳葉、枕葉區域出現小范圍的萎縮(圖1A)，白質區域未見明顯萎縮(圖1B)；基于皮層的SBM分析發現，T2DM伴CSVD患者左側額中回、顳中回、外側枕葉、額極；右側島葉、顳上回皮層厚度減小(圖1C)。

2.2 T2DM伴CSVD引起的腦微觀結構異常

基于FA_VBA分析發現，T2DM患者大腦FA值的下降出現在大腦內廣泛的區域，如前額葉、顳葉、枕葉、胼胝體、扣帶、島葉、丘腦、海馬等；基于TBSS分析發現T2DM患者大腦內出現廣泛的白質纖維完整性損傷，表現在FA值顯著下降，λ//、λ⊥和ADC值顯著上升(圖2，3)。

2.3 相關性分析

FA值結合認知能力評分的相關性分析發現，MoCA評分與雙側上縱束(顳葉部分)的FA均顯著正相關(左側：r=0.485，P=0.041；右側：r=0.523，P=0.026) (圖4A、B)；視空間執行能力與丘腦前輻射的FA正相關(r=0.480，P=0.044) (圖4C)；記憶力與左側扣帶(海馬) (r=0.592，P=0.010)(圖4D)的FA值均正相關。

圖1 A：與對照組相比，T2DM患者灰質萎縮的區域；B：與對照組相比，T2DM患者未見白質萎縮；C：與對照組相比，T2DM患者皮層厚度變薄的區域(FDR校正，P＜0.05)。Lh：左側大腦；Rh：右側大腦 Fig. 1 A: Compared to control groups, gray matter arophy regions in T2DM groups. B: No white matter volume changes in T2DM patients. C: The thinner cortical thickness regions in T2DM groups (FDR corrected, P＜0.05). Lh: left hemisphere. Rh: right hemisphere.

圖2 FA_VBA分析結果。與對照組相比，T2DM患者FA值下降的區域。A：FDR校正，P＜0.05；B：FDR校正，P＜0.005；C：FDR校正，P＜0.001 圖3 TBSS分析結果。與對照組相比，T2DM患者FA值下降λ//、λ⊥和ADC值顯著上升的區域(TFCE校正，P＜0.05)Fig. 2 The results of FA_VBA analysis, the warm color indicates the regions of FA reduction in T2DM patients, when compared to healthy controls. A: FDR corrected, P＜0.05. B: FDR corrected, P＜0.005. C: FDR corrected, P＜0.001. Fig. 3 The results of TBSS analysis, the warm color indicates the regions of FA rеductiоn in T2DM patiеnts, thе cооl cоlоr indicatеs thе rеgiоns оf λ//、λ⊥and ADC increase in T2DM patients, when compared to healthy controls. TFCE corrected, P＜0.05.

圖4 FA值與認知能力評分相關分析圖。A、B：左、右側上縱束的FA值與MoCA評分相關分析圖；C：丘腦前輻射FA值與視空間執行能力評分相關分析圖；D：左側扣帶(海馬部分)的FA值與記憶力評分相關分析圖 Fig. 4 The correlation analysis between FA value and cognitive status scores. A, B: The correlation between FA values of left, right superior longitudinal fasciculus and total MoCA scores, respectively. C: The correlation between FA values of left anterior thalamic radiation and visual spatial execution ability scores. D: The correlations between memory scores and FA value of left cingulum (hippocampus).

3 討論

T2DM伴CSVD病引起的腦萎縮表現為：在灰質區域，顳葉、枕葉出現小范圍的萎縮；而腦白質未見明顯萎縮。同時，基于SBM的分析發現左側額中回、顳中回、外側枕葉、額極；右側島葉、顳上回皮層厚度減小。這與Liu等[7]的研究有相同之處，T2DM患者腦萎縮主要出現在雙側顳上回，顳中回，額上回，島葉，扣帶回中部，楔前葉以及豆狀核并延伸至海馬旁回，上述區域隸屬于皮層-紋狀體-邊緣系統網絡，與大腦認知功能密切相關。在AD早期，顳葉，和海馬，扣帶皮層一樣在新記憶的形成中起著重要的作用[17]。其中顳中回是默認網絡的重要組成部分，主要負責注意、工作記憶以及語言加工等功能[18]。島葉是突顯網絡中的一個核心節點，負責識別突顯刺激以及中樞執行網絡和默認網絡之間的切換，島葉的萎縮與AD和輕度認知障礙密切相關[19]。Wu等[9]通過Meta分析也得出T2DM患者左側顳上回，右側顳中回體積減少，右側島葉的體積和MMSE評分顯著正相關。因此，本研究中發現的顳葉、額葉及島葉區域的萎縮與皮層厚度的變化可能是直接影響T2DM伴CSVD患者認知能力下降的原因。本研究未發現海馬及海馬旁回區域的腦萎縮，這可能與本研究未將病程、血糖控制情況及性別納入分析有關。Hempel等[20]認為女性別患者海馬的萎縮程度比男性更嚴重一些；瞿航等[21]研究發現T2DM 患者紋狀體、丘腦的萎縮與長期的血糖控制密切相關。

T2DM伴CSVD引起的腦微觀結構的異常主要體現為：FA值的下降出現在患者腦內的廣泛區域，如額葉、顳葉、枕葉、胼胝體、島葉、海馬、丘腦等，結合前文腦萎縮的研究，我們認為顳葉、枕葉、島葉的FA值下降伴隨著該區域小范圍的腦萎縮，但胼胝體、海馬、丘腦等區域未見明顯萎縮，因此，筆者推測FA值對于檢測T2DM伴CSVD患者的腦損傷更加敏感，DTI技術及其參數可以作為T2DM伴CSVD患者認知障礙早期診斷的影像學指標。

此外，進一步的研究發現，T2DM伴CSVD患者大腦內出現廣泛的白質纖維束損傷，表現在基于大腦白質骨架的FA值顯著下降，λ//、λ⊥和ADC值顯著上升。Zhang等[10]的研究也發現有認知障礙的T2DM患者大腦存在廣泛的白質完整性破壞，FA值的下降也伴隨MD、λ⊥的上升。上述擴散參數也在一定程度上反映了T2DM患者大腦存在白質纖維的密度，軸突的完整性以及脫髓鞘的病理變化。與Zhang等[10]的研究結果不同的是，在本研究中筆者還發現FA值的下降伴隨著的λ//上升。這可能與本研究中選取的T2DM患者都是小血管病患者有關。早在2003年，Ryan等[22]的研究已明確指出，腦小血管病變是引起1型糖尿病患者認知障礙的主要原因。Heinen等[23]也認為腦小血管病的存在影響了大腦的全局網絡效率以及大腦的功能連接。同樣，λ//上升在T2DM伴認知障礙的患者中也是存在的，Xiong等[24]推測λ//上升是由于T2DM伴認知障礙的患者大腦可能存在τ蛋白磷酸化，從而導致神經原纖維纏結，軸突終端損傷以及突觸丟失。腦白質是由復雜的纖維連接構成的網絡，其纖維結構的完整性、神經纖維束之間的有機連接及白質網絡結構是大腦內信息有效傳遞的基礎[25]。因此，筆者推測，T2DM伴CSVD患者所表現出的認知功能障礙可能與DTI參數所反應出的微觀病理結構變化相關。

MMSE、MoCA評分是目前臨床上應用最廣泛的認知功能篩查量表[26-27]，其中MoCA評分對輕度認知障礙患者的篩查更敏感[24]，在本研究中，T2DM伴CSVD患者的MoCA總分、視空間與執行功能、記憶力評分均明顯低于正常對照(表1)，進一步的研究還發現左、右側上縱束的FA值與MoCA評分顯著正相關；視空間執行能力與丘腦前輻射的FA正相關；記憶力與左側扣帶(海馬)的FA值均正相關。Reijmer等[28]的研究也發現T2DM患者上縱束、下縱束、鉤束等白質完整性的破壞會降低患者信息處理速度及記憶力。Zhang等[10]的研究也發現白質完整性的破壞會影響T2DM患者的認知能力，特別是執行功能。因此，筆者推測T2DM伴CSVD患者認知能力損傷主要表現為執行能力及記憶力的改變。

本研究的局限性：T2DM患者腦損傷的程度和病情嚴重程度、病程和性別等有關，由于本研究收集的樣本量較少，未分組討論，下一步的研究會將性別、血糖控制情況納入分析，進一步分析血紅蛋白含量與認知能力評分的相關性；此外，由于本研究中收集到的T2DM不伴CSVD患者數量較少，沒有納入對比分析，因此，CSVD是否為T2DM引起認知障礙的危險因素，有待進一步的研究。

綜上所述，對于T2DM伴CSVD患者，其腦內存在小范圍的腦萎縮及皮層厚度的變化，主要在顳葉、枕葉和島葉區域，但同期FA值的下降及λ//、λ⊥和ADC的上升卻存在于大腦的廣泛區域，且丘腦前輻射、上縱束及海馬區域的FA值與視空間執行能力及記憶力存在相關性。因此，對于T2DM伴CSVD引起的腦損傷來說，DTI參數異常所反應的大腦白質微觀結構的變化(神經元丟失/突觸減少、白質軸突損傷和脫髓鞘)可能是T2DM伴CSVD引起腦損傷的病理基礎；而大腦白質纖維束完整性的破壞可能是引起認知能力障礙的直接原因。因此，DTI技術及其提供的影像學指標有助于T2DM伴CSVD患者認知障礙的早期診斷。

利益沖突：無。