利奈唑胺與萬古霉素對不同腎功能開顱術后肺部感染患者的有效性及安全性

姚 遠, 王 仙, 趙 健, 周青青, 閔 杰, 陳世潔

(湖北省荊州市第一人民醫院 神經外科, 湖北 荊州, 434000)

耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)是醫院獲得性肺炎的常見病原菌，對住院患者可造成潛在嚴重感染。奈唑胺與萬古霉素均為目前治療MRSA所致肺炎的一線藥物，無論是臨床研究，還是薈萃分析，均支持利奈唑胺的臨床有效性優于萬古霉素。在腎功能異常患者中，利奈唑胺效果可能會優于萬古霉素，對于腎功能異常患者，腎功能狀態是否會造成利奈唑胺與萬古霉素臨床療效及不良反應的差異性，有待進一步研究。本研究回顧性分析了MRSA所致肺炎的患者中腎功能狀態對患者臨床有效性及安全性的影響，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月—2016年12月本院診斷的開顱術后醫院獲得性肺炎患者，根據抗感染治療方案不同分為萬古霉素組、利奈唑組。納入標準: 所有入選患者均須符合美國感染性疾病學會和美國胸科學會制定的《醫院獲得性、呼吸機相關性、社會保健相關性肺炎診療指南》中有關醫院獲得性肺炎的診斷標準，包括咳嗽、咳痰等臨床表現，肺部聽診有濕性(或干性)啰音，肺部CT或胸片檢查結果提示肺炎; 所有患者均需病原菌檢測并確定為MRSA; 所有患者未使用其他抗感染藥物治療。排除標準: 社區獲得感染患者; 對萬古霉素、利奈唑胺過敏者; 既往有癲癇病史或意識障礙的患者; 存在艾滋病等嚴重免疫缺陷性疾病、結核及其他傳染性極強的疾病。

1.2 治療方案

萬古霉素組抗感染治療方案: 萬古霉素1g, 每12 h 1次，使用250 mL 0.9%氯化鈉注射液溶解，并結合患者腎功能情況調整給藥劑量。利奈唑組抗感染治療方案: 利奈唑胺0.6 g, 每12 h 1次，靜脈滴注給藥。2組患者不存在其他抗感染藥物聯合使用情況。

1.3 評價指標

記錄2組患者基本特征，包括性別、平均年齡、并發敗血癥等; 記錄最低抑菌濃度(MIC), 肌酐清除率(CLcr), 合并心臟病、肝功能不全等情況。CLcr分級: 正常腎功能CLcr大于80 mL/min; 輕度、中度腎功能異常CLcr為30～80 mL/min; 重度腎功能不全CLcr小于30 mL/min。治療結束時，評價2組患者綜合體溫、血白細胞計數、痰量、胸片/肺部CT、細菌培養結果等各項指標以判斷患者感染程度及抗感染治療有效性。臨床有效性判定以《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[2]為評價標準，分臨床治愈、有效、無效。臨床有效率=(有效+治愈)/總例數×100%。治療后，按照《抗菌藥物臨床試驗技術指導原則》[2]評估細菌學療效: 包括細菌清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除5種，清除和假定清除認為細菌學存在有效性。分析2組患者急性腎損傷發生率。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 一般資料比較

326例診斷為MRSA所致的開顱術后醫院獲得性肺炎患者中，使用萬古霉素治療158例，使用利奈唑胺治療168例。萬古霉素治療組正常腎功能85例，輕度/中度腎功能56例，重度腎功能異常17例; 利奈唑胺治療組正常腎功能110例，輕度/中度腎功能異常44例，重度腎功能異常14例。萬古霉素組患者的平均肌酐清除率為57.3 mL/min, 利奈唑胺組患者的平均肌酐清除率為63.1 mL/min。2組患者在平均年齡、性別、肌酐清除率、MIC值分布、并發敗血癥、并發心功能Ⅲ～Ⅳ級、并發肝功能不全、治療時間等方面無顯著差異(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 不同腎功能情況下臨床有效性、細菌學有效性

利奈唑胺組患者臨床有效150例，有效率為89.3%; 萬古霉素組患者有效114例，有效率為72.2%, 2組患者有效率相比差異有統計學意義(P<0.05)。利奈唑胺組與萬古霉素組中正常腎功能患者的臨床有效率分別為92.7%、83.5%; 輕度/中度腎功能受損患者的臨床有效率分別為86.4%、62.5%; 嚴重腎功能受損患者的臨床有效率分別為71.4%、35.3%; 在不同的腎功能狀態下，利奈唑胺組患者的臨床有效率高于萬古霉素組，差異有統計學意義(P<0.05)。

利奈唑胺組患者細菌學有效140例，有效率為83.3%; 萬古霉素組患者細菌學有效101例，有效率為63.9%, 2組患者細菌學有效率相比差異有統計學意義(P<0.05)。利奈唑胺組與萬古霉素組中正常腎功能患者的細菌學有效率分別為90.0%、78.8%; 輕度/中度腎功能受損患者的細菌學有效率分別為75.0%、51.8%; 重度腎功能受損患者的細菌學有效率分別為57.1%、29.4%; 在不同的腎功能狀態下，利奈唑胺組患者的臨床有效率高于萬古霉素組，除重度腎功能受損患者2組差異無統計學意義外，正常腎功能及輕度/中度腎功能受損患者2組差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 不同腎功能情況下的有效性及安全性[n(%)]

與萬古霉素組比較, *P<0.05。

2.3 安全性

利奈唑胺組與萬古霉素組均在輕度/中度腎功能受損的患者中發生了急性腎損傷，利奈唑胺組急性腎損傷6例，萬古霉素組9例，發生率分別為5.5%、10.6%, 差異無統計學意義(P>0.05)。

2.4 有效性及安全性的影響因素篩選

合并敗血癥、治療方案、血管升壓藥物差異可能會造成臨床有效性方面的差異; 治療方案、血管升壓藥物差異可能會造成細菌學有效性方面的差異。并未發現患者的腎功能狀態、敗血癥、治療方案等方面的差異會導致患者急性腎損傷方面的差異。見表3。

表3 患者有效性及安全性的影響因素

3 討 論

MRSA是醫院獲得性肺炎的常見病原菌，可以導致住院患者發生嚴重感染，并往往會伴隨腎功能損傷[1]。利奈唑胺與萬古霉素是MRSA所致醫院獲得性肺炎的一線治療方案，對于MRSA均顯示了比較優越的抗菌活性。在一項有關利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA所致醫院獲得性肺炎的大樣本雙盲、隨機、對照臨床研究中，其結果支持利奈唑胺在治療MRSA肺炎患者的臨床有效性優于萬古霉素，但是2種藥物在患者60 d病死率方面無顯著差異，且萬古霉素組，更容易發生腎毒性[3]。利奈唑胺與萬古霉素在腎功能受損患者中的藥動學特征存在差異，在進展性腎功能受損的患者中利奈唑胺的血藥濃度不會受到影響，但是腎功能受損會影響萬古霉素的排泄，從而導致患者藥物的暴露量增加[4-5]。為了避免藥物毒性的發生，在腎功能受損患者中需要降低萬古霉素給藥劑量，或者延長給藥間隔時間[5]。由于萬古霉素的暴露量受到腎功能的影響，因此利奈唑胺與萬古霉素治療MRSA肺炎的有效性可能會由于腎功能的差異而不同。評價萬古霉素對葡萄球菌的有效性參數為AUC 0～24/MIC, 而非T>MIC。

在治療肺炎方面一直存在萬古霉素PK/PD參數與患者臨床效果之間的爭論，認為萬古霉素AUC 0～24/MIC需至少達到400才可能獲得較好的治療效果。針對萬古霉素MRSA的MIC漂移現象，認為目前需要將傳統的谷濃度治療目標5～15 μg/mL升高到15～20 μg/mL, 從而保證萬古霉素的暴露可以超過抑制病原菌的最低抑菌濃度[6-8]。但是，有研究[9]報道，萬古霉素較高的藥物暴露量與患者發生急性腎功能衰竭的危險性增加有關。因此，提高萬古霉素的暴露量以獲得較好的治療效果需考慮給患者帶來的腎毒性的風險。升高的萬古霉素谷濃度與腎毒性進展之間的聯系已成為腎功能不穩定患者需要考慮的一個重要問題。而且，Jeffres MN等[10-11]學者的一項回顧性研究并未發現較高的谷濃度或者較高的AUC 0～24/MIC與患者住院病死率的改善的相關性，認為更為苛刻的劑量調整可能并不會獲得較傳統劑量更好的臨床獲益。此外，有研究[12]認為，腎功能不全患者可能存在較高的MRSA治療失敗的風險。臨床上在腎功能受損患者中評價萬古霉素之外的其他抗MRSA藥物的有效性的臨床資料較少[13-14]。本研究通過回顧性發現，患者的基礎腎功能狀態并不影響2種藥對于MRSA所致肺炎患者的臨床有效性及安全性，且未發現患者基礎腎功能狀態與急性腎功能損傷發生之間的聯系，因此腎功能損傷并不是患者發生腎毒性的危險因素。綜上所述，利奈唑胺對于MRSA所致的醫院獲得性肺炎患者的臨床有效率及細菌學有效率高于萬古霉素，且患者的基礎腎功能并未影響該差異的存在。