基于體素的形態學測量在認知障礙相關疾病中的研究進展

沈善昌，姜興岳

作者單位：濱州醫學院附屬醫院放射科，濱州 256600

臨床上很多疾病均可以引起認知障礙(cognitive impairment)，如阿爾茲海默病、抑郁癥、血管性癡呆、額顳葉癡呆、帕金森病及創傷性腦損傷等。雖然不同疾病引起的認知障礙的具體表現形式不同，但大都表現為記憶力減退及日常工作、學習和社會交往等方面的障礙[1]。認知障礙相關疾病以隱匿起病和緩慢進行性記憶力下降為特征，其發生、發展是一個較為漫長的過程，在這個過程中患者的執行力、記憶力、關注力、思維靈活性等多個方面均受到損害且損害機制較復雜、影響因素也較多，常引起腦體積的改變。此類疾病嚴重影響患者預后，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。早期發現此類疾病并進行有效的臨床干預可改顯著善患者的臨床癥狀，提高其生活質量。

基于體素的形態學測量是一種基于高分辨率3D-T1WI結構像對腦體積進行測量的分析方法[2]，它能無創且較為精確的測量出腦皮質厚度及腦體積的改變，在認知障礙相關疾病的早期診斷中發揮著重要作用。VBM技術包括以下步驟：空間標準化、腦組織分割、圖像平滑、統計學分析及疊加圖像的生成[3]。空間標準化即由于不同受試者大腦體積存在差異，需要把不同受試者腦結構圖像進行空間標準化，從而減小不同個體之間腦體積的差異對實驗結果的影響。腦組織分割就是應用SPM軟件將經過標準化處理的圖像分割成灰質、白質和腦脊液。圖像平滑的目的則是減少分割圖像的噪聲，提高圖像信噪比及圖像質量，隨后將平滑好的圖像數據進行統計學分析，再把得到的實驗數據疊加到標準化的腦圖像中，獲得一種由統計量所表達的疊加圖。目前，VBM技術被廣泛普及于臨床，特別是應用于認知障礙相關疾病的研究中，如阿爾茲海默病、二型糖尿病、重度抑郁癥及帕金森等容易引起或并發認知障礙的疾病。筆者將對VBM在臨床認知障礙相關疾病中的研究進展做一綜述。

1 VBM在阿爾茨海默病伴認知障礙患者中的應用研究

阿爾茲海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一退行性神經系統疾病，是認知障礙的主要病因。該病的特征性病理表現為tau蛋白過度磷酸化及翻譯修飾失衡所致的淀粉樣蛋白(amyloid β-protein-42，Aβ-42)斑塊沉積和神經纖維纏結[4]。有文獻表明AD患者在臨床上存在嚴重的認知障礙；在形態學上則存在某些腦區體積的改變[5]，因此探討AD患者腦體積的改變與其認知功能障礙的相關性顯得尤為重要。

有學者應用VBM技術分析比較AD患者與正常對照組之間的腦體積差異發現AD組患者腦體積明顯小于對照組，且體積減小的腦區主要發生在額葉，額葉鄰近區域的腦質也存在一定程度的萎縮[5]，這表明額葉可能在人類情緒活動和認知過程中起著關鍵的作用。另有研究表明AD患者雙側大腦半球呈彌漫對稱性的萎縮，其中以雙側海馬和前后扣帶回灰質體積減小為主；海馬和扣帶回作為人體的重要腦區，在情緒控制和學習記憶等方面起著重要作用[6]，海馬區灰質體積減小，很可能在一定程度上影響患者情緒、學習記憶和行為認知，因此海馬體積的改變與AD患者認知障礙的臨床癥狀在一定程度上存在著很大的相關性。扣帶回內存在著豐富的神經纖維束，它緊密聯系著海馬、杏仁核、胼胝體等，在情感整合和情緒控制中起著重要作用，AD患者扣帶回體積的改變很可能與其內在神經纖維束的改變有關：神經纖維束的連接作用受到影響進而導致AD患者認知障礙的發生，然而此說法尚未有研究證實，其科學性尚待商榷。此外，還有研究對AD患者進行 MRI的隨訪研究，發現AD患者的內側顳葉體積在隨訪過程中存在漸進性的萎縮；根據陳甜等[7]的研究顯示，在AD患者疾病進展的早期階段其內嗅皮層灰質體積的減小較為嚴重，而海馬、扣帶回、顳極等灰質體積變化則較輕微，隨著病情的進展，海馬、扣帶回及顳極等腦區的體積減小日趨顯著，這表明AD患者認知功能的損傷是一個循序漸進的過程，而位于內側顳葉的內嗅皮層則有可能是AD患者最早受損的腦區，這一發現為AD患者的早期診斷及治療提供了強有力的影像學依據。王金芳等[8]提出AD患者腦灰質體積減小的腦區主要集中在腦默認網絡區域，AD患者受累的腦區不僅局限于皮質，腦灰白質損害引起的皮質-皮質或皮質-皮質下結構的默認網絡的損害也在AD的進展中起著重要的作用，這一觀點對于從結構方面闡述AD患者認知障礙的發生、發展機制，具有重要意義。

2 VBM在2型糖尿病伴認知障礙患者中的應用研究

2型糖尿病(type2 diabetes，T2DM)是一種以慢性血糖升高同時伴隨水、電解質的代謝紊亂的內分泌疾病；它是認知障礙相關疾病的主要病因之一。血糖控制受損和胰島素抵抗為其特征性表現[9]。血糖升高和胰島素抵抗引起的血管損傷會降低病變血管支配相應腦區的血氧水平；這些腦區長期處于缺血、缺氧的狀態下，將導致其體積的減小。此外，胰島素在調節腦內糖原代謝的過程中起著重要作用，胰島素受體選擇性分布于大腦皮層，在受體濃度較高的腦區，由于胰島素抵抗和通過血腦屏障胰島素量的減少使得腦內葡萄糖代謝紊亂，最終導致特定腦區體積的改變。上述研究提示糖尿病患者腦灰質體積的改變可能與認知障礙存在相關性。

2型糖尿病患者認知功能障礙的加速進展會增加該疾病患者發展為癡呆的風險。一些研究人員已經證明2型糖尿病伴有認知障礙的患者存在腦萎縮改變，他們通過VBM軟件分析T2DM伴認知障礙的患者腦體積的改變，發現2型糖尿病患者的顳葉、扣帶回及前額葉皮質的體積較正常人明顯減小[10]。另一些研究人員通過分析T2DM患者的VBM數據發現T2DM患者存在局部腦區腦灰質體積的減小，以海馬、左側顳上回、島葉及中央前后回為著，其中島葉體積的減小與認知障礙呈正相關[11-12]。海馬作為學習和記憶的主要腦區，對血糖和血氧水平的變化極為敏感，持續性的高血糖、低血氧將破壞海馬結構和功能，引起認知障礙的臨床癥狀；島葉具有語言產生、社會認知和情緒調控等功能，糖尿病患者的病程越長，對島葉和海馬的功能影響越嚴重，患者罹患認知障礙的機率也就越高。顳葉損害與視空間、執行、記憶及語言等功能障礙相關，糖尿病患者顳葉的萎縮勢必會影響這些功能的執行[13]。目前為止，以上部分腦區體積的改變與認知障礙的相關性尚不明確，認知障礙的發生究竟是單一腦區體積改變的結果，還是由多個腦區體積改變共同作用所引起，尚需進一步研究證實。

3 VBM在抑郁癥伴認知障礙患者中的應用研究

抑郁癥(depression)作為一種精神疾病，臨床表現多樣，主要癥狀包括情感障礙、認知困難等。有研究發現重度抑郁癥患者常并發認知功能障礙，并且抑郁癥患者額葉、顳葉和海馬區的腦體積的減小與其認知功能障礙存在相關性，這一發現對早期預測抑郁癥患者認知能力下降具有積極的意義。抑郁癥伴認知障礙患者的臨床癥狀與其腦體積改變的關系也逐漸受到國內外學者的關注[14-17]。

Stuke等[18]使用VBM技術評估了抑郁癥患者腦灰質體積的改變，發現抑郁癥患者顳葉灰質體積較正常人減小；右側扣帶回和額中回灰質減少的程度可用來判斷抑郁癥患者的認知障礙癥狀有無加重；且隨著時間的推移，左側丘腦和右側蒼白球的萎縮程度與抑郁癥患者認知障礙癥狀之間存在著顯著的相關性。有學者通過對抑郁癥患者進行回顧性研究，發現抑郁癥患者前額葉灰質密度在三年內顯著降低[19]。Bora等[20]研究表明多次發作的抑郁癥患者的雙側額葉灰質密度較首發抑郁癥患者明顯減低，這說明抑郁癥患者前額葉區灰質密度可能與其發作次數及病程長短有關。Jack等[21]通過對抑郁癥患者的海馬體積進行縱向研究發現抑郁癥患者海馬萎縮越嚴重，其認知障礙的發生率也就越高。上述研究結果表明抑郁癥患者發生體積改變的腦區主要集中在額顳葉、丘腦、海馬等腦區，且額葉在抑郁癥認知障礙的進展中起著重要作用，這種體積的改變可能在抑郁癥進展早期階段就已發生。Nobuhara等[22]研究發現，與正常人相比，抑郁癥患者前額葉密度降低，但其認知障礙的臨床癥狀經治療改善后，該區域灰質密度較治療前有所增加，因此前額葉灰質密度的增加亦可用來判斷抑郁癥患者的臨床治療措施是否有效；而Beauregard等[23]報道抑郁癥患者的認知功能損害與額顳葉灰質體積減小有關，但在此項研究中發現海馬體積與正常人相比變化不顯著。綜上所述，額顳葉體積的變化可能在抑郁癥進展過程中起著關鍵作用。

4 VBM在帕金森病伴認知障礙患者中的應用研究

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種慢性神經退行性疾病，PD患者早期可表現為靜止性震顫、動作遲緩和肌強直等運動癥狀并伴隨認知障礙等非運動癥狀。隨著疾病的進展，PD患者最終發展為帕金森癡呆(Parkinson disease with dementia，PDD)。近年來，有研究發現PD患者部分腦區體積的改變或許可以解釋其認知障礙相關的癥狀，因此應用VBM技術對PD患者腦結構的改變進行研究，探索其發生機制顯得尤為重要[24]。

現如今海馬體積的改變已成為AD患者臨床認知障礙癥狀進展的影像學標志，近年來，有文獻報道PD患者也存在包括海馬在內的某些腦區體積的減小[25]。隨著MRI技術的發展和人們對PD患者認知障礙癥狀認識的進一步加深，VBM技術正逐漸應用于PD伴認知障礙患者不同腦區灰質體積改變的研究中。有學者發現PD伴認知障礙的患者與認知癥狀相關的腦區不僅局限于海馬，同時還涉及到大腦皮層和皮層下的多個腦區[26]，這表明PD伴認知障礙患者認知功能受損可能是多個腦區形態學改變共同作用的結果。Gerrits等[27]應用VBM技術發現PD伴認知障礙患者的小腦、頂葉、額顳葉區域的灰質體積較PD不伴認知障礙患者減小；Weintraub等[28]發現PD伴認知障礙患者與PD患者相比，發生變化的腦區主要位于前額葉、顳葉和頂葉皮層的灰質。Beyer等[29]研究發現額葉、枕葉以及顳頂葉區域的萎縮與PD患者認知障礙的臨床癥狀相關。然而Amboni等[30]人的研究結果與上述結論截然相反，他們認為與PD患者相比，PD伴認知障礙患者沒有發現任何腦區體積的改變。究竟PD伴認知障礙患者是否存在某些腦區灰質體積的改變尚待進一步研究證實。雖然VBM方法對 PD患者腦灰質結構的分析結果不盡相同，但這些結果卻可以反映出PD病人多個腦區受累的病理變化機制。

5 VBM技術的不足

雖然VBM技術在某些疾病的研究進展中做出了突出貢獻，但是其在某些方面亦存在不足之處。(1) VBM技術較以往手工勾畫感興趣區的方法具有方便、快捷和可重復的特點，但是其在腦組織分割時會產生一定的誤差，這可能與所分割圖像的空間分辨率較低有關，我們可以通過獲取高空間分辨率的圖像來彌補這一缺陷。(2)由于實驗中每位受試者的腦結構不盡相同，當受試者腦室大小不同，對全腦進行空間標準化的同時會把受試者的腦室擴大或縮小，從而使得實驗所測得的灰白質體積與實際灰白質體積存在差異。通過對分割好的白質進行空間標準化可以在一定程度上減少這種誤差。(3)由于不同疾病的好發年齡不同，在對獲得的圖像進行標準化時所采取的標準化模板與實驗者年齡階段存在差異，年齡較大的受試者在與較為年輕的模板進行標準化時將會導致測量結果存在一定的誤差。我們可以通過制備與受試者相同年齡階段正常人的模板進行標準化，就可有效減少這種誤差[31]。

6 展望

綜上所述，VBM技術的出現，為研究腦灰質和腦體積的變化開辟了新的途徑。目前該技術已廣泛應用于研究多種疾病過程中大腦體積的變化，為闡明這些疾病的病理生理機制和探索疾病進展過程中腦體積的改變提供了強有力的證據，尤其是在探索阿爾茲海默病、糖尿病、帕金森病以及抑郁癥等認知障礙相關疾病方面取得了顯著的成就。隨著VBM技術的日臻完善以及人們對此類疾病認識的加深，越來越多的疾病腦結構的改變與臨床癥狀之間的關系將進一步被闡明，其病理生理學機制也將進一步被證實；從而為尋找多種認知障礙相關疾病特異而敏感的神經影像學生物標志物奠定堅實的基礎。

利益沖突：無。