某院559例藥品不良事件調查分析

成 美，卞海林 ，彭 偉，繆 陽，凌 柏，張 婷

（江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院藥學部，江蘇 鹽城 224001）

藥品不良事件（ADE）主要包括藥品不良反應（ADR）、用藥錯誤、藥品質量問題等，其中ADR是指合格藥品在正常用法、用量下出現的與用藥目的無關的有害反應，而用藥錯誤則指藥品在臨床使用及管理全過程中出現的任何可防范的用藥疏失，可導致潛在的或直接的損害，兩者均會對患者造成傷害。隨著《中國用藥錯誤管理專家共識》的建立，用藥錯誤的管理也逐漸被重視。相關報道顯示，用藥錯誤的數量往往高于ADR[1]。本研究中對2013年至2017年某院住院患者ADE進行分析，以減少用藥錯誤，確保臨床用藥安全。

1 資料與方法

收集國家藥品不良反應監(jiān)測網某院2013年至2017年住院患者病例資料，回顧性分析ADE發(fā)生情況并進行評價。剔除重復、不合格等報告后共納入559例ADE，其中用藥錯誤337例，ADR 222例。依據藥品說明書，主要從超適應證、超療程、選藥不當、溶劑和溶劑量選擇不當、給藥劑量不當、給藥頻次不當、滴速未標、未沖管、配伍不當等方面進行重點分析。

2 結果

2.1 ADE 分布情況

結果見表1。ADE評價結果均為好轉及治愈，僅1例為死亡。顯示ADE中用藥錯誤發(fā)生率總體呈下降趨勢。

表1 2013年至2017年醫(yī)院ADE發(fā)生情況

2.2 ADE涉及患者一般情況

ADE患者男女比例為280∶279，年齡1～91歲。其中19例患者有頭孢菌素類、青霉素類、鹽酸萬古霉素、頭孢西丁鈉、磺胺類藥物、鹽酸左氧氟沙星、別嘌醇或復方氨酚烷胺膠囊過敏史。

2.3 用藥錯誤統(tǒng)計

發(fā)生原因：見表2。

表2 用藥錯誤發(fā)生原因（n＝337）

藥品分類：見表3。

表3 用藥錯誤藥品種類分布情況（n＝337）

藥品分布：見表 4（僅統(tǒng)計排名前 10位藥品）。可見，主要集中在中藥制劑（63例）及抗菌藥物（54例）。

表4 用藥錯誤藥品分布情況（n＝337）

報告類型分布：一般，188 例(55.79%)，新的，131 例(38.87%)，嚴重的，18 例(5.34%)，“嚴重的”用藥錯誤涉及藥品及臨床表現分別為注射用丹參多酚酸鹽（膿皰性皮疹），注射用血栓通（過敏性休克），骨瓜提取物注射液（過敏性休克），注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉（呼吸困難、寒戰(zhàn)、心慌、嘔吐、瘙癢），吡拉西坦氯化鈉注射液（過敏性休克），注射用環(huán)磷腺苷葡胺（過敏性休克、呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱、嘔吐），參芎葡萄糖注射液（過敏性休克），參麥注射液（過敏性休克），血必凈注射液（呼吸困難、潮紅、瘙癢、麻木），注射用甲氨蝶呤（骨髓抑制、潰瘍出血、發(fā)熱、多功能衰竭導致死亡），阿昔洛韋注射液（腎功能異常、幻覺、精神異常），注射用胸腺肽（呼吸困難、心悸、紫紺），亮菌甲素注射液（過敏性休克），大株紅景天注射液（寒戰(zhàn)、紫紺），丹紅注射液（呼吸困難、寒戰(zhàn)、發(fā)熱），氟比洛芬酯注射液（肝功能異常、腹痛、腹脹、惡心、嘔吐）。

2.4 用藥錯誤具體原因分析

未沖管：60例（17.80%）。主要有 3種情況，說明書注明必須沖管但未沖管的（31例，51.67%）；注明需單獨使用但未沖管的（22例，36.67%）；注明不宜與其他藥物配伍的但未沖管的（7例，11.67%）。未沖管的藥物中中藥制劑較多(53 例，88.33%）。

滴速未標：149例（44.21%）。發(fā)生率前5名藥品類別分別為中藥制劑（67例，44.97%），腸外營養(yǎng)藥（27例，18.12% ），心血管系統(tǒng)藥物（18 例，12.08% ），抗菌藥物（14 例，9.40%），神經系統(tǒng)藥物（6 例，4.03%）。

溶劑選擇不當：44例（13.06%），涉及藥品27種，詳見表5。

溶劑量選擇不當：67例（19.88%），涉及藥品36種，詳見表6。

給藥劑量不當：45例（13.35%）。均未按照說明書規(guī)定劑量給藥，涉及藥品31種，包括亮菌甲素、苦黃、加替沙星氯化鈉、多種微量元素（Ⅱ）、氫溴酸高烏甲素、瓜蔞皮、丹參川芎嗪、血塞通、頭孢他啶、頭孢呋辛鈉、胸腺肽、頭孢西丁鈉、丹參多酚酸鹽注射液等。

給藥頻次不當：31例（9.20%）。均未按說明書規(guī)定的頻次給藥，涉及藥品12種，包括血必凈、鹽酸賴氨酸氯化鈉、奧扎格雷鈉氯化鈉、香菇多糖、參芎葡萄糖注射液、注射用他唑巴坦鈉哌拉西林鈉、頭孢西丁鈉等。

超適應證及選藥不當：超適應證用藥50例（14.84%），選藥不當33例（9.79%）。超適應證涉及藥品多為輔助藥物，包括參芎葡萄糖、血必凈、鈉鉀鎂鈣葡萄糖、吡拉西坦氯化鈉、熱毒寧注射液，三磷酸腺苷二鈉氯化鎂、甘露聚糖肽、12種復合維生素注射液等。選藥不當涉及藥品多為抗菌藥物選藥不當（27例，81.82%），包括注射用他唑巴坦鈉哌拉西林鈉、頭孢地嗪鈉、環(huán)磷腺苷葡胺、頭孢唑肟鈉、頭孢西丁鈉。

療程、配伍不當及其他情況：療程、配伍及其他不當分別為 17，21，34 例，占 5.04% ，6.23% ，10.09% 。療程不當，均為療程過長，涉及大株紅景天、氟氯西林鈉、頭孢呋辛鈉、腦蛋白水解物、頭孢唑肟鈉注射液等。配伍不當涉及三磷酸腺苷二鈉氯化鎂、苦黃、艾迪、大株紅景天、脂溶性維生素（Ⅰ）注射液等，多與胰島素配伍。其他不當主要包括抗腫瘤藥物不規(guī)范預處理，抗菌藥物、免疫調節(jié)藥聯用不當，禁忌用藥等。

表5 溶劑選擇不當情況

表6 溶劑量選擇不當情況

3 討論

3.1 ADE高發(fā)的用藥錯誤藥品

抗菌藥物及中藥制劑廣泛用于臨床各科室。國家對抗菌藥物實行專項管理，出臺各項管理文件及指導原則，中藥制劑也有其單獨的臨床使用基本原則，同時原國家食品藥品監(jiān)督管理總局不定期發(fā)布關于抗菌藥物及中藥制劑的預警通報。表明對抗菌藥物及中藥制劑的重視度，也從側面反映了抗菌藥物及中藥制劑在臨床使用的不規(guī)范問題也較多。據報道，抗菌藥物、中藥制劑ADE發(fā)生率均居前兩位[2]，本調查結果顯示，用藥錯誤發(fā)生率排名靠前的依然是這兩類藥物。

3.2 用藥錯誤報告類型

多為一般、新的類型。結果均為治愈或好轉，其中1例為死亡。嚴重ADE中，患者1，因宮腔殘留使用甲氨蝶呤，但其為尿毒癥患者，同時醫(yī)院無甲氨蝶呤的濃度測定，最后導致患者多器官衰竭至死。該藥說明書中明確注明腎功能損害患者禁用，且使用時需監(jiān)測甲氨蝶呤血藥濃度。患者2，將注射用胸腺肽200 mg溶于5%葡萄糖注射液250 mL使用，10 min后出現呼吸困難、紫紺、心悸。該藥說明書明確提出用藥劑量為20～80 mg，且溶劑量為500 mL。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應信息通報（第41期）也預警關注胸腺肽注射劑的嚴重過敏反應，其中不合理情況就包括超劑量使用。以上嚴重ADE多可避免。

3.3 給藥劑量及給藥頻次不當

亮菌甲素注射液引起寒戰(zhàn)、胸悶等，生脈注射液引起的寒戰(zhàn)、發(fā)熱均為超劑量用藥導致，且臨床曾發(fā)生多例生脈注射液超劑量使用致ADE的現象。原國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品不良反應信息通報（第44期）提及生脈注射液嚴重過敏反應中超劑量的問題，認為會增加ADR發(fā)生率，應引起重視。又如苦黃注射液引起的心悸、寒戰(zhàn)、嘔吐等，說明書要求應逐日加量，而醫(yī)囑未予執(zhí)行。給藥頻次不當以血必凈注射液最突出。其說明書要求1 d給藥2次，重癥者1 d 3～4次，而醫(yī)囑大多予1 d 1次給藥，這樣不能保持穩(wěn)定有效的血藥濃度，達不到治療效果。又如香菇多糖注射液，每天1次使用較多，持續(xù)達7～10 d，而說明書注明1周內使用2次即可，每天使用會使血藥濃度增高，代謝慢，增加ADE的發(fā)生。

3.4 溶劑及溶劑量選擇不當

調查發(fā)現，這兩類情況在臨床發(fā)生率較高，但易被忽視。溶劑選擇不當主要出現在注射用環(huán)磷腺苷葡胺，其次為注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂、注射用血栓通（凍干）等，上述藥品均不宜選擇氯化鈉注射液作溶劑，否則易產生鹽析而增加微粒[3]。還有一些藥物在說明書未注明情況下選擇果糖、轉化糖、小兒電解質補給注射液等作溶劑，有可能導致ADE。有報道顯示，當未選擇說明書規(guī)定的溶劑時可能引發(fā)pH、滲透壓、溶解度等的改變而產生化學反應，導致靜脈炎、熱源反應等多種ADR發(fā)生[4]。至于溶劑量，劑量少，藥物濃度會增加，可能導致頭暈、疼痛等ADR的發(fā)生[5]。溶劑量大，藥物濃度就會變小，滴注時間就會延長，從而影響藥物穩(wěn)定性及達峰時間，最終影響療效。

3.5 沖管與滴速不當

調查發(fā)現，未沖管問題主要集中在中藥制劑。臨床未嚴格按照中藥注射劑指導原則及說明書用藥。部分中藥說明書中未標注沖管及單獨使用的，則未統(tǒng)計為不合理，如苦黃、康艾注射液等。但仍建議所有中藥注射劑均嚴格執(zhí)行沖管，不與其他藥物尤其是抗菌藥物配伍，避免發(fā)生相互作用，出現不溶性微粒，引發(fā)嚴重ADR／ADE，甚至導致死亡[6]。溫宇鳳等[7]研究指出，使用中西藥之間沖管對降低兒童ADE發(fā)生有一定作用。用藥錯誤中最多見的為未標注滴速，尤其體現在中藥制劑。臨床對滴速要求很不嚴謹，最多注明慢滴。多種藥物說明書中均將滴速過快與ADR聯系在一起，認為滴注速度過快會使藥物濃度快速升高，增加ADE發(fā)生率。此外，患者私自調滴速的現象經常發(fā)生。因此，應嚴格按說明書規(guī)定的滴速用藥，并對患者進行安全用藥教育。

3.6 超適應證與選藥不當

現在很多藥品說明書的適應證及藥理作用比較廣泛模糊，可用于多種疾病、多個科室。如一些中藥注射劑、輔助藥物，原則上均屬無適應證用藥。選藥不當主要體現在抗菌藥物，術后選用頭孢唑肟鈉、注射用他唑巴坦鈉／哌拉西林鈉等，根據抗菌藥物指導原則，應選擇第1代頭孢菌素類進行預防。還有成人選擇注射用脂溶性維生素（Ⅰ），該藥說明書注明適合兒童使用。無適應證及選藥不當均會增加用藥錯誤發(fā)生率。

3.7 療程、配伍及其他不當

療程過長也會增加ADE，如大株紅景天注射液使用17 d，偏長，說明書注明常規(guī)10 d，對長期使用的每療程間要有一定的時間間隔。還有主要體現在抗菌藥物療程過長，尤其在預防使用時，如眼科手術，預防使用頭孢唑肟鈉6 d。根據抗菌藥物指導原則，Ⅰ類切口術后預防不超過24 h。配伍問題主要集中在與胰島素及10%氯化鉀注射液的配伍，如艾迪注射液選擇5%葡萄糖注射液加胰島素配伍，但該藥說明書中注明糖尿病患者可選用0.9%氯化鈉注射液作溶劑。尤其中藥注射劑，成分復雜，易增加ADE，應嚴禁配伍。

其他問題主要有多西他賽注射液未嚴格按照說明書中的預處理方案，地塞米松用藥療程不足，凝血障礙使用苦碟子注射液，高血壓使用注射用復方甘草酸單銨S，患者對青霉素過敏而使用注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉等，均為禁忌證用藥。說明書注明禁止聯用的尤瑞克林與貝那普利同時使用。如臨床能規(guī)范用藥，以上ADE基本可避免。

綜上所述，ADE除部分與患者自身的個體差異有關，屬ADR外，還有一部分是由于臨床用藥不規(guī)范導致，即以上重點討論的用藥錯誤。因此提醒臨床，應嚴格按照說明書的適應證、用法用量、注意事項等用藥。醫(yī)療機構應加強對臨床用藥合理性的獎罰措施。同時，臨床藥師也要加強處方點評，尤其對抗菌藥物、中藥注射劑、輔助藥物的點評，做到及時匯總、及時通報預警、及時下臨床宣教，最終降低ADE的發(fā)生率。