SNAP-25基因與精神分裂癥的研究進展

熊素素 ，李金 ，韋雅雪 ，王瑩，林舉達

1.廣東醫科大學，廣東湛江 524001；2.廣東醫科大學附屬醫院精神心理科，廣東湛江 524001

精神分裂癥是一種慢性和致殘性的嚴重精神疾病，終身患病率約為1%，多發病于青壯年，主要臨床特征包括：陽性癥狀(幻覺和妄想)、陰性癥狀（情感遲鈍、社交退縮及刻板思維）以及認知功能障礙[1]。精神分裂癥是由遺傳、社會環境和心理等多種因素共同作用的復雜性疾病，其明確的發病機制尚未清楚。主要的病因學假說有：神經遞質假說、神經發育假說及神經炎癥假說等[2]。SNAP-25基因編碼的SNAP-25蛋白在神經突觸末梢作為重要的突觸前膜蛋白，影響突觸的生長及神經遞質的釋放，參與精神分裂癥的神經發育假說及神經遞質假說[3]。該文就SNAP-25基因與精神分裂癥的相關性研究進行綜述，為精神分裂癥的診斷及新一代抗精神病藥物的研制及開發提供新的思路。

1 SNAP-25的分子結構和生理功能

SNAP-25由206個氨基酸殘基組成的蛋白質，屬于進化上保守的SNARE蛋白質家族成員之一，其分子質量為25 kDa，是一種突觸前膜蛋白，它通過其中間區4個半胱氨酸殘基中的棕櫚酰錨定于突觸前膜，并含有兩個α螺旋結構域，一個在羧基末端與syntaxin-1相結合，一個在殘基 4-206處與 synaptobrevin相結合，三者共同形成穩定的SNARE核心復合物[4-5]。SNAP-25包含a型和b型兩種不同的亞型，由發育期間差異表達的SNAP-25基因的外顯子5的選擇性剪接產生，它們只有9個氨基酸不同，SNAP-25a在胚胎期表達，在軸突的延長和神經元的成熟過程中發揮重要的作用，SNAP-25b為出生后期的主要亞型，在神經遞質的釋放過程中發揮重要的作用[6]。SNAP-25在神經元和內分泌細胞高度表達，在哺乳動物的大腦皮層、中腦、丘腦、海馬及基底節區等多個腦區均有分布，其中SNAP-25在大腦皮層、海馬和基底節區的表達與精神分裂癥相關。SNAP-25在中樞神經系統的主要功能有：①分布于神經元的軸突及突觸末端，在軸突生長和突觸可塑性中發揮重要作用[7-8]。

②作為SNARE核心復合物的重要組成部分，通過電壓門控鈣通道的負調控作用來調節細胞內鈣動力學，還可通過與其他蛋白質的相互作用調節質膜回收，在神經元正常功能的行使過程中發揮著重要作用[9-10]。

2 SNAP-25在精神分裂癥發病過程中的可能機制

2.1 SNAP-25對神經發育的影響

有研究發現SNAP-25在神經突觸生長發揮重要的作用，SNAP-25缺陷型神經元的原代培養中神經突延伸受限，與野生型神經元相比神經突觸數目減少及突觸長度縮短，SNAP-25過表達時，發現PC12細胞神經突觸的數量增加[11]。還有研究發現在培養的胚胎海馬神經元中，當SNAP-25表達減少可導致樹突棘出現未成熟的表型，當SNAP-25過表達時，可導致成熟的樹突棘和PSD-95斑點的密度增加[12]。此外，用BoNT/A選擇性的裂解SNAP-25，結果發現海馬神經元軸突和樹突的生長受到抑制[13]。然而，精神分裂癥的神經發育假說[14]認為，遺傳及一些早期的環境因素干擾了神經系統的正常發育，導致神經元增殖和分化異常、胞突過度修剪、突觸異常聯系等，形成腦結構異常，幼年期尚不出現精神癥狀，僅為一些輕微軀體運動異常；青春期內分泌和其他生理功能劇烈變化，神經發育缺陷相對顯著，進而引起分裂樣癥狀。因此，當SNAP-25表達異?？蓪е律窠洶l育缺陷從而與精神分裂癥的發病相關。

2.2 SNAP-25對中樞神經遞質的影響

Yang等[15]發現谷氨酸能神經元SNAP-25基因條件性敲除（cKO）小鼠表現出異?；顒舆^度、情感遲鈍、社交退縮及刻板思維等精神分裂癥癥狀，當利用谷氨酸釋放抑制劑可逆轉cKO小鼠運動機能亢進的癥狀。然而，當SNAP-25在谷氨酸能神經末梢的表達減少時，還可使NMDA受體轉運障礙，從而改變了突觸的短期可塑性，與精神分裂癥的認知功能障礙有關[16]。此外，Dysbindin基因可能通過調節SNAP-25的表達來調控中樞多巴胺遞質的釋放，從而參與了精神分裂癥的發病過程。Dysbindin基因是精神分裂癥的一個易感性基因，其表達與SNAP-25的表達呈負相關，PC12細胞群中Dysbindin基因的表達抑制時可導致SNAP-25的表達水平升高，進而使多巴胺神經遞質的釋放增加，Dysbindin基因表達的上調時SNAP-25有表達降低的趨勢[17]。

3 SNAP-25與精神分裂癥的關聯研究

目前大量尸解研究發現精神分裂癥患者多個腦區存在SNAP-25表達差異，Zieminska等[18]研究發現精神分裂癥患者的紋狀體區域的尾狀核內側和伏核SNAP-25表達水平下降，SNAP-25表達減少可增強其與syntaxin的親和力，使SNARE復合物形成增加，導致了紋狀體多巴胺的釋放增加與精神分裂癥的發病相關。Shao等[19]發現嗅球SNAP-25表達下降導致嗅球的神經突觸鏈接異常與精神分裂癥的嗅覺功能障礙的內表型相關。還有研究發現在精神分裂癥的海馬中SNAP-25表達降低，從而影響海馬結構和功能參與精神分裂癥發病及認知功能改變，但在精神分裂癥患者其他大腦皮層SNAP-25的表達水平與正常人相比尚未發現明顯差異[20]。在早期的一項研究中Thompson等[21]發現精神分裂癥患者腦脊液中的SNAP-25表達水平增高，造成SNAP-25在細胞內水平降低而在細胞外水平增加的原因尚不明確。有學者[22]推斷可能是因為SNAP-25作為突觸前膜蛋白，其蛋白水平降低導致突觸前膜的完整性受損，或者是因為SNAP-25降低導致突觸前膜胞吐/內吞途徑失調，使得SNAP-25丟失然后游離于腦脊液中，所以在腦脊液中可檢測到SNAP-25水平升高。因此，通過檢測腦脊液中的SNAP-25有可能成為診斷精神分裂癥的一個生物學指標，但在未來的研究中需要開展更多的研究去進一步的證實。

SNAP-25相關基因位于人類染色體20p12-p11.2，其基因座突變與精神分裂癥相關。近年來，SNAP-25基因及其多態性與精神分裂癥的相關性研究日趨增多，由于樣本量的差異，所得的結果也不一致。2008年，Kawashima等[23]對SNAP-25基因與精神分裂癥設計兩階段的遺傳關聯分析。第一階段，檢測到 SNAP-25 中 SNP（rs12626080）和單倍型（rs363014和rs12626080）成弱相關。在第二階段的實驗中，未重復出第一階段的陽性結果。2009年，Carroll等[24]選取了英國657個精神分裂癥病例進行SNAP-25的定向突變篩查，然后對所有鑒定出的變異位點進行直接關聯分析，結果顯示 rs3746544、rs8636、rs3787283 多態性位點與精神分裂癥弱相關。但是由于樣本量較小的緣故，校正后結果不呈陽性。有趣的是，其中rs3787283位點的P值最低，與精神分裂癥最為相關。2014年，王慶中[25]進行了一項大規模病例對照研究，以測試中國漢族人群中SNAP-25基因與精神分裂癥之間的關聯。選取了SNAP-25基因內部的7個多態性位點進行基因分型，結果發現rs3746544、rs3787283位點與精神分裂癥存在關聯。由rs3746544和rs3787283組成的A-G單倍型也與精神分裂癥相關。并針對rs3746544位點進行Meta分析，也證實了該位點與精神分裂癥存在關聯。

4 SNAP-25基因與抗精神病藥物的藥效及不良反應的關聯研究

抗精神病藥物是治療精神分裂癥的主要手段，但在治療過程中常常出現個體的藥效差異和不良反應，患者服用抗精神病藥物 （尤其是第二代抗精神病藥物）可出現體重增加，從而增加了代謝綜合征、2型糖尿病和心血管疾病的風險[26]。然而，目前尚無預測抗精神病藥物藥效及不良反應的確切指標。藥物遺傳學研究[27]發現抗精神病藥物治療個體差異與遺傳變異相關，如能及早發現影響抗精神病藥物的藥效及不良反應的靶基因的多態位點，可為精神分裂癥個體化治療提供依據。Muller等[28]研究發現SNAP-25基因的rs8636和rs3746544多態性與美國人抗精神病藥物的藥效和體重增加相關，但發現非裔美國人的藥物誘導的體重增加比其他人種受試者增加更明顯。在另一項研究中，Musil等[29]復制了Muller等的研究方法，發現SNAP-25基因的rs3746544和rs8636多態性與德國人的血清甘油三酯水平之間存在關聯，以及rs1051312多態性與抗精神病藥物所致的BMI和體重增加存在關聯。SNAP-25基因多態性與抗精神病藥物的藥物反應和體重增加存在關聯的主要原因可能是SNAP-25基因不但在神經元中表達調節神經遞質的釋放，還在胰腺β細胞及胰島素應答組織中表達，參與胰島素的釋放和葡萄糖轉運蛋白的囊泡與質膜在人胰島素應答組織中的融合機制影響脂肪代謝[30]。目前有關SNAP-25基因多態性與抗精神病藥物的藥效及不良反應的關聯研究并不多，尤其在國內少見，國外的研究結果也不一致，考慮與樣本量差異及種族異質性相關，因此，SNAP-25基因與抗精神病藥物藥效及不良反應的相關性仍待進一步的研究。

5 小結與展望

綜上所述，SNAP-25作為一種重要的突觸前蛋白，在神經發育和中樞神經遞質釋放過程中發揮重要的作用，SNAP-25異常與精神分裂癥發病及認知功能障礙相關。尸解研究發現精神分裂癥患者腦部區域及腦脊液中SNAP-25表達水平存在差異，這種差異的具體原因需進一步探索。此外，目前研究發現SNAP-25基因多態性與精神分裂癥發病、抗精神病藥物的藥效以及不良反應存在相關性，但具體機制尚未清楚，在未來的研究中可開展更多的SNAP-25基因多態性與抗精神病藥物的藥效及不良反應的關聯性研究，可為新一代抗精神病藥物的開發及個體化治療精神分裂癥提供更多的依據。