老年人慢性便秘治療藥物的選擇

余躍，吳德衛

[中國科學技術大學附屬第一醫院(安徽省立醫院)消化內科，合肥 230001]

隨著生活節奏和飲食習慣的改變，與中青年相比較,老年人更容易發生便秘，因為老年人牙齒脫落、食物中缺少纖維素、吸收能力下降、體力活動減少、基礎病增加而長期使用藥物如非甾體類抗炎藥、抗膽堿類藥物等，長期臥床的老年人由于缺少運動便秘的患病率更高[1]。全世界成人便秘的平均患病率估計為16%(介于0.7%～79%之間);60歲以上患病率為33%[2]。在北京地區老年人便秘患病率為13%，便秘患病率與年齡呈正相關[3]。慢性便秘不僅影響患者生活質量，也增加了患者的經濟負擔，荷蘭[4]對于16 887名慢性便秘患者的研究發現平均總相關的直接醫療費用為310萬美元，主要包括藥物(45%)和慢性并發癥相關的住院治療(29%)費用。在美國[5]，每年有超過250萬人次的門診和超過8萬人次的住院。

1 調整生活方式是藥物治療的基礎

有益于改善便秘癥狀的生活方式包括攝入足夠的水分，有氧運動，增加食物中膳食纖維及良好的排便習慣等。結腸活動在晨醒、餐后最為活躍,建議患者在晨起或餐后2 h內嘗試排便,排便時集中注意力,減少外界因素干擾。各類指南普遍將調整生活方式作為慢性功能性便秘的基本治療措施，并積極予以推薦，但其循證醫學證據并不充分。高膳食纖維攝入量可顯著降低患病率并緩解便秘癥狀[3]，推薦的每日纖維攝入量至少為20 g。增加水的攝入量或體力鍛煉對于治療便秘缺乏循證醫學證據[6]。對于藥物引起的便秘，應積極治療原發病，去除病因，避免使用該類藥物治療。

2 藥物治療

2.1 瀉藥 瀉藥雖可短期緩解便秘癥狀，但無法改善患者長期生活質量，且不良反應較多。

2.1.1 容積類瀉藥 歐車前、車前草、麥麩、甲基化纖維素等富含纖維，纖維對便秘的作用機制[3]包括：(1)纖維增加糞便體積，加速結腸運輸；(2)發酵纖維產生短鏈脂肪酸，增加滲透負荷，加速結腸運輸；(3)短鏈脂肪酸通過降低腸道pH值直接或間接改變腸內微生物，從而加速結腸運輸；(4)纖維可以增加大便含水量，改善糞便的硬度。年齡55～85歲的便秘患者，分別服用小麥纖維素顆粒(3.5克/次,2次/天)和聚乙二醇散劑(10克/次,2次/天),治療期8周,減量維持治療期4周，發現小麥纖維素對中老年人功能性便秘的療效與滲透性瀉劑聚乙二醇相當,其在有效改善糞便性狀的同時較少引起稀糞,安全性好[7]。此類藥物在腸道細菌的作用下,分解后產生氣體,產生劑量依賴性的腹脹和胃腸脹氣，故應小劑量開始，緩慢增加。藥物副作用小，可以作為基礎治療長期服用，適用于輕癥老年人慢性便秘患者，但由于作用較弱，治療劑量較大，用藥過程中應注意補充適量水分，以防腸道機械性梗阻。

2.1.2 滲透性瀉藥 乳果糖、聚乙二醇、硫酸鎂、磷酸鈉鹽等滲透性瀉藥形成高滲狀態在腸腔內吸收水分，增加大便含水量，軟化大便，增加大便體積。聚乙二醇和甘露醇不會影響腸道的吸收和分泌，不會導致水和電解質紊亂，安全性好，價格相對低廉。Chassagne等[8]對年齡超過70歲,有慢性便秘病史患者,進行聚乙二醇 (10～30 g/d)與乳果糖(10～30 g/d)治療后的耐受性和營養狀況對比研究。發現聚乙二醇治療6個月后,無臨床相關的生化和營養參數變化,無意外的治療相關不良事件發生，與乳果糖相比，有更好的臨床療效和耐受性。藥物吸收之后僅通過腎臟排泄，治療后腎小球濾過率和血清肌酐水平值的變化無臨床意義，表明聚乙二醇不影響腎功能[9]。硫酸鎂等鹽類瀉藥作用劇烈且有可能引起電解質紊亂，對輕度和中度慢性便秘患者,尤其是合并有高血壓、心腎功能不全及虛弱的老年患者,應慎用含鎂、磷酸、鈉、鉀等的滲透性瀉鹽,乳果糖還有助于促進腸道有益菌群的生長，除少數患者會引起腹瀉、胃腸脹氣等不良反應外，一般可長期服用。故宜選用作用溫和、安全的乳果糖等瀉藥[10]。

2.1.3 刺激性瀉藥 如比沙可啶、匹可硫酸鈉、蒽醌類藥物番瀉葉、蘆薈等作用于腸神經系統，刺激結腸黏膜神經末梢，腸道收縮，促進排便，起效較快。因價格低廉、通便效果好而得到廣泛使用,但長期使用后會產生藥物依賴性,導致不斷加大劑量,而且長期服用會損傷腸肌間神經叢，引起“惰性結腸”和結腸黑變病，故不宜長期服用[11]。酚酞在動物試驗中發現可能有致癌作用，已被撤出市場。這類藥物在推薦劑量下安全，建議短期服用。

2.1.4 灌腸藥和栓劑 灌腸液的容量可刺激直腸排便，磷酸鹽灌腸還有結腸內滲透作用，出口梗阻型便秘以及糞便干結、糞便嵌塞者加用或首用灌腸劑[10]。經直腸洗腸已被證實對頑固性便秘患者有效，通常用于脊髓受損或神經源性腸道疾病的患者(如多發性硬化癥和帕金森氏病)。甘油、石蠟油等本質為陰離子表面活性劑，降低腸道內液體表面張力，軟化大便，但長期口服液體石蠟可能會誤吸引起吸入性肺炎，肛門直腸黏膜破損時導致異物反應。此類藥物應避免與礦物油合用，因為會促進體內對礦物油的吸收而產生不良反應[12]。

2.2 促動力藥 有近一半的患者對于瀉藥治療效果不滿意，認為癥狀并未緩解[5]。近年來，在開發新的藥物方面已經有了很大的進步，出現了兩個主要目標，即動力和分泌。對前者的研究發展了許多促動力劑。5-HT4受體存在于整個胃腸道，包括結腸，主要位于平滑肌細胞，腸嗜鉻細胞和肌間神經叢。5-HT4受體在受5-羥色胺激動劑刺激時增加環腺苷-磷酸(cAMP)的產生，促進乙酰膽堿的釋放。引起結腸平滑肌收縮，從而增加了腸道推進運動的動力，加速排便，在介導腸蠕動和刺激腸道分泌方面起著關鍵作用，慢傳輸型便秘患者可使用促動力藥物[10,13]。因分布較廣泛如胃腸、大腦、膀胱、心臟，故非選擇性激動劑會影響藥物的安全性和整體效益。其中，較早開發的西沙必利和替加色羅盡管有效，但最終由于部分受體非選擇性導致的心血管不良事件而撤回。此后出現了高選擇性5-羥色胺受體激動劑，它們在刺激腸動力方面同樣有效，沒有心臟副作用。

2.2.1 普蘆卡比利 它是一種高親和力高選擇性的5-羥色胺受體激動劑，與腸內5-HT4受體結合，它不會激活其他血清素受體，降低了心血管不良事件的風險。臨床推薦使用劑量成人一般為2 mg/d，>65歲患者為1 mg/d,服用2～3 h可達到最大血藥濃度，生物利用率達90%。普蘆卡必利在人體內主要以原型經腎臟從尿液中排出排泄。因此，對于晚期肝病和嚴重腎損傷患者通常成人劑量減半使用[13]。普蘆卡必利在短期內(至多12周)是治療慢性便秘的有效和安全的選擇，長期療效尚未得到證實，其對兒童和老年人的療效也不清楚，這一類藥物的實驗沒有出現心臟副作用[13-14]。

2.2.2 維司曲格 維司曲格是高選擇性內在5-HT4受體激動劑，對人ERG鉀通道無相關作用，不良反應少見。在401名慢性便秘患者中，12%～15%的患者在服用維司曲格后出現腹瀉。15 mg的藥物提供了最有利的治療指數，50 mg的維司曲格劑量更容易出現惡心、嘔吐和頭痛的癥狀。15～50 mg維司曲格加速了結腸運動和排空[15]。

2.3 促分泌藥

2.3.1 魯比前列酮 可選擇性活化位于胃腸道上皮尖端管腔細胞膜上的2型氯離子通道，通過促進氯離子分泌，增加腸液中氯離子濃度，進而促進腸道液體的分泌，加速小腸和結腸的腸道傳輸功能，用于慢性便秘和阿片類藥物引起的便秘。治療慢性特發性便秘，劑量為24 μg，2次/天；治療便秘型腸易激綜合征,劑量為8 μg，2次/天[16]。2013年用于阿片類藥物導致的便秘。在一項國外研究中[17]，209位患者給予魯比前列酮24 μg，2次/天，發現可以增加患者每周排便次數，長期使用(48周)可以提高患者生活質量，在實驗期間沒有觀察到任何的不良反應。魯比前列酮耐受性好，常見不良反應為惡心，治療患者的惡心發生率從11.4%到31.1%不等,多數發生在治療的前5 d[18]。通過對安慰劑組1468例和實驗組841例便秘患者進行比較分析，魯比前列酮顯著改善患者每周自發排便次數、便秘嚴重程度、大便硬度、腹痛/不適程度、緊張程度和腹部腹脹等癥狀。關于不良反應，除了腹部腹脹,魯比前列酮和安慰劑組之間沒有區別。惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應常見(發病率 2.4%～75%)[19]。魯比前列酮在我國尚未被用于臨床治療。

2.3.3 普卡那肽 普卡那肽是美國食品和藥物管理局批準用于治療成人慢性特發性便秘(CIC)的最新促分泌類化合物，它是一種16氨基酸合成肽，是人體尿嘧啶的結構類似物，促尿鈉排泄的鳥苷酸環化酶C(GC-C)受體激動藥,能調節胃腸道中的酸堿離子,誘導液體轉運進入胃腸道,增加胃腸道的蠕動，普卡那肽不良事件的發生率很低，最常見的為腹瀉，發生率為5%[16]。利那洛肽和普卡那肽在治療IBS-C和CIC方面表現出相似的功效和耐受性。普卡那肽與GC-C受體的結合是pH依賴性的，因此，大多數活動被限制在近端小腸的酸性部分。利那洛肽結合GC-C受體以不依賴pH表明利那洛肽可以在整個小腸和結腸中具有活性。作用機制的差異可能會產生較低的腹瀉發生率[24]。

2.4 膽汁酸調節劑 膽汁酸通過激活細胞內腺苷酸環化酶，增加黏膜通透性和抑制頂端Cl-/ OH-交換的生理機制促進結腸分泌。膽汁酸也會誘發哺乳動物和人類結腸的推進性收縮。抑制回腸膽汁酸轉運體可增加膽汁酸抵達結腸，促進結腸分泌，增加糞便含水量,加強結腸運動和刺激排便。因此,補充特定膽汁酸類似物或使用抑制回腸膽汁酸再吸收的藥物,有利于改善便秘患者的臨床癥狀。過量的膽汁酸進入結腸會引起劑量依賴性腹痛和腹瀉。以Elobixibat及鵝脫氧膽酸(CDCA)為代表的膽汁酸調節劑在治療慢性便秘療效顯著,安全性高,不良反應少。Elobixibat為高度選擇性鈉依賴性膽汁酸轉運蛋白(ASBT)抑制劑,一項多中心，雙盲，安慰劑對照的Ⅱ期隨機臨床試驗結果表明[25]，給予患者最佳臨床劑量10 mg，1天1次，連續2周，可加速整體結腸運輸，增加大便頻率并改善便秘相關癥狀。常見的不良反應為腹痛和腹瀉，大部分在15 mg/d組中出現,總體認為安全性較高。

3 微生物治療

通常采用的治療措施包括微生態制劑和糞菌移植，微生態制劑有益生菌、益生元、合生元。隨著羅馬Ⅳ腦-腸互動異常概念的提出，發現腸道菌群紊亂參與慢性便秘的發生與進展，且微生態制劑可恢復腸道平衡，對慢性便秘具有治療作用。常規藥物聯合微生物制劑相對于常規藥物的單獨使用，能夠提高療效，減少不良反應。提示慢性便秘的微生物治療具有優勢,值得臨床進一步推廣應用[26]。乳酸雙歧桿菌和植物乳桿菌是通常使用的益生菌菌株。乳酸雙歧桿菌是用于食物工業的最常見菌株之一，因為它能夠存活時間長，耐受鹽酸和膽汁，乳酸雙歧桿菌經臨床測試可以改善腸功能，促進腸蠕動，改善排便頻率。植物乳桿菌已被臨床證實可改善腸功能，具有免疫調節作用，使用植物乳桿菌進行的試驗表明排便頻率，便秘癥狀(糞便稠度，排便不盡感，排便時或排便后疼痛)顯著改善[27]。糞便微生物移植使腸道微生物多樣性的增加有助于改善患者焦慮抑郁等不良情緒狀態[28]。

關于老年人慢性便秘的藥物治療,應以改善生活方式，建立良好的排便習慣為基礎，首先應針對病因，治療共存的基礎病。目前臨床上治療的主要藥物仍然是瀉藥。隨著人們對便秘機制研究不斷深入，促分泌和促動力藥物逐漸進入臨床開始使用，相信會有更多更安全有效的藥物應用于老年人慢性便秘的治療中[29]。