益生菌治療神經系統疾病及精神疾病的研究進展

劉文近 張金彪 沈順姬

1 濱州醫學院，山東省煙臺市 264000； 2 威海市立醫院神經內科； 3 威海市立醫院康復醫學科

近年來，腸道菌群在維持機體正常功能中的作用越來越受到重視，腸道菌群作為與人體共生的最大的微生物群落，參與宿主的多項生理功能。最近一些研究發現，腸道菌群可以通過神經、免疫、內分泌和代謝等途徑參與腸道和中樞神經系統的雙向調節，且腸道菌群與許多神經精神疾病密切相關。本文就益生菌治療神經系統疾病及精神疾病的研究進展做一綜述。

1 腸道菌群和中樞神經系統的相互作用

腸道菌群與中樞神經系統之間存在雙向作用，一方面腸道菌群可以通過神經、內分泌、免疫以及代謝等途徑參與調節腸道和中樞神經系統的功能，另一方面機體可以通過這些途徑監控和調控腸道菌群的變化，從而保持腸道微生態的平衡狀態，即形成微生物—腸—腦軸[1]。微生物—腸—腦軸相互作用的改變被認為是導致某些腦部疾病的可能原因。首先，迷走神經是腸道菌群調節腦—腸軸功能的一個重要途徑。腸道菌群可以產生5-羥色胺(5-HT)、γ-氨基丁酸等神經遞質，這些神經遞質可以調節迷走神經活性，而迷走神經作為初級神經連接腸道神經系統與中樞神經系統[2]。其次，腸道菌群通過調節腸道內分泌細胞激素的分泌，生成促腎上腺皮質激素釋放因子、促腎上腺皮質激素、腎上腺皮質酮等激素類物質直接作用于腦，從而影響中樞神經系統的功能[3]。腸道菌群還可通過免疫系統介導炎性因子信號通路調控神經系統功能，使得血液中促炎細胞因子和抗炎細胞因子水平發生變化。大多數的益生菌通過減少促炎細胞因子和增加抗炎細胞因子發揮作用[4]，并可能通過調節腸道屏障的通透性，維持免疫系統和神經系統功能[5]。另外，腸道微生物菌群通過酵解膳食纖維后產生自身代謝產物如短鏈脂肪酸(SCFA)，這些代謝產物可被腸上皮細胞和腸內分泌細胞上的受體識別，并能影響宿主神經系統功能。

2 益生菌在神經系統疾病及精神疾病中的應用

2.1 益生菌的概念 益生菌(Probiotics)是一類對宿主有益的活性微生物，大量定植于人體腸道及生殖系統內，能產生確切健康功效從而改善宿主微生態平衡、發揮有益作用的活性有益微生物的總稱。

2.2 動物模型中益生菌對神經系統疾病及精神疾病的治療作用 阿爾茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一種進行性認知功能障礙和行為損害為特征的中樞神經系統退行性病變，主要病理學特征為β淀粉樣蛋白(Aβ)沉積在腦內形成的老年斑及大量神經纖維纏結并伴隨神經元數量減少。Yeon等[6]人使用瑞士乳桿菌IDCC380發酵的牛奶喂養小鼠，發現其可緩解小鼠記憶力減退的癥狀，降低腦細胞和血清中β淀粉樣蛋白的水平。另一項研究[7]也證明益生菌SLAB51(一個由9種活細菌菌株制成的配方)通過激活沉默信息調節因子2同源蛋白(SIRT1)依賴性機制顯著降低AD小鼠腦中的氧化應激，起到神經保護的作用，提示益生菌在預防AD中起重要作用，并可以應用在AD的治療中。

多發性硬化(Multiple Sclerosis，MS)是以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的常見疾病。實驗性變態反應性腦脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)其免疫發病機制和病損與MS相似，實驗中常以EAE動物來作為MS的研究模型。Yokote等[8]發現給予口服乳酸菌后，小鼠體內產生白細胞介素-10(IL10)的調節性T細胞以及轉化生長因子-β(TGF-β)增多，輔助性T細胞1(Th1)和輔助性T細胞17(Th17)減少，且EAE小鼠活動性癥狀得以改善。另有研究[9]發現口服乳酒念珠菌可以改變腸道菌群紊亂的狀態，減輕EAE癥狀，提示乳酒念珠菌對于多發性硬化的治療可能是有效的。通過對經乳酒念珠菌干預過的大鼠糞便中的16S-rRNA進行分析比較發現，干預組大鼠較正常對照組糞便中乳酸菌數量增多，擬桿菌數量減少，并且EAE癥狀較對照組減輕。Kwon等[10]在最近一項研究中發現，益生菌在EAE小鼠中有潛在預防和治療效果。首先，此研究在EAE誘導前3周開始口服益生菌，一直到實驗結束，使得干預組與對照組相比的EAE發生率顯著降低；另外使用益生菌干預的EAE小鼠的臨床癥狀評分明顯低于對照組，同時發現對照組的大腦組織切片中觀察到大量單核細胞浸潤并顯示出單核細胞嚴重浸潤到脊髓，而治療組的大腦組織切片中炎癥性免疫細胞如淋巴細胞的浸潤減少。

除此之外，益生菌在抑郁癥和焦慮癥等精神疾病的預防和治療中也起到一定的作用。Burokas等[11]給予長期暴露于應激環境誘導的抑郁小鼠使用益生菌干預后，小鼠體內的皮質醇、促炎因子白細胞介素6和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平較安慰劑組降低，小鼠的抑郁癥狀得到改善。Liu等[12]通過給予具有運動障礙和焦慮抑郁行為的無菌小鼠應用植物乳桿菌后，發現小鼠運動功能有所提高，并且小鼠的焦慮行為有所緩解。自閉癥譜系障礙(Autism Spectrum Disorders，ASD)的特征是不同程度的神經功能障礙導致行為異常，包括：刻板/重復行為、社交互動障礙、語言和非語言交流障礙、興趣缺乏等為主要癥狀。Hsiao等[13]進行了一項關于益生菌的試驗，研究發現治療組小鼠給予脆弱擬桿菌治療改善了ASD小鼠的焦慮，刻板，感覺運動和交流行為，這表明微生物調節療法可能是一種有效和安全的ASD治療方法。最近有學者[14]進行了一項系統評價，其中包括25項在動物中進行的隨機對照試驗和15項在人類中進行的隨機對照試驗，試驗應用雙歧桿菌和乳酸桿，劑量在109～1010CFU之間，在動物體內持續應用2周，在人體中持續應用4周。最終結果顯示，這些益生菌的應用表現出改善精神疾病相關性行為包括焦慮、抑郁、ASD、強迫癥、記憶能力等功效。

2.3 臨床試驗中益生菌對神經系統疾病及精神疾病的治療作用 帕金森(PD)是一種慢性神經系統退行性疾病，研究者認為帕金森病的發病可能是源于胃腸道的腸道菌群失調[15]。Barichella等[16]和其團隊進行了一項隨機雙盲對照研究，他們選取了120名確診PD患者隨機分為治療組和對照組，治療組患者服用含多種益生菌和益生元的發酵牛奶，對照組患者服用安慰劑1個月，以患者的完整排便次數及排便頻率作為觀察指標，發現治療組觀察指標較對照組患者有顯著增多。該研究提示使用益生菌來干預患者腸道菌群，可能是改善PD患者癥狀和提高其生活質量的新思路。

最近有學者進行了一項關于益生菌干預治療阿爾茨海默病的臨床研究[17]，選取20名阿爾茨海默病患者進行簡易精神狀態量表(MMSE)評估認知能力、糞便菌群實驗室檢查，并對其中18名患者進行糞便菌群和生物標志物的分析。益生菌的治療時間為4周，結果觀察到治療后患者糞便連蛋白濃度下降，柔嫩梭菌屬含量增加。但是認知相關參數(MMSE)和酪氨酸、苯丙氨酸濃度無顯著變化。此外，腦源性神經營養因子(BDNF)及其他糞便標志物如α1-抗胰蛋白酶在治療4周前后也沒有觀察到明顯變化。與此不同的是在另一項研究中Akbari等[18]人評估了益生菌在AD患者中的作用，實驗組患者每日飲用含益生菌的牛奶，對照組給予相同量的普通牛奶，干預3個月后發現補充益生菌的患者的MMSE評分提高，表示患者認知能力改善，血漿丙二醛濃度、血清超敏c-反應蛋白、甘油三酯、胰島素代謝標志物和胰島素等均較對照組有顯著變化。這項研究觀察了患者認知功能變化及反應機體氧化應激，炎癥和代謝狀態的生物標志物的變化情況，并得到結論稱益生菌的應用對AD患者產生有利影響。具體的影響機制和治療效果還需要更多的臨床研究來探索和證明。

另有學者Messaoudi等[19]將含有雙歧桿菌及乳桿菌的配方物質及空白安慰劑隨機分配給重度抑郁癥患者口服后發現，試驗組患者較安慰劑組患者精神壓力、胃腸道不適感、抑郁、焦慮評分均有顯著改善。涉及兒童僅發表了一些關于(ASD)的相關研究。Shaaban等[20]研究發現，自閉癥兒童糞便中的益生菌(主要是雙歧桿菌)較正常兒童少，補充3個月益生菌后發現自閉癥兒童大便中的雙歧桿菌和乳酸菌水平顯著增加。同時發現在服用益生菌治療后患兒的表達/語言溝通能力、社交能力、感知/認知能力和健康/生理/行為均得到明顯的改善。由此證明了益生菌可以輔助治療ASD患兒。目前，對于益生菌在神經系統及精神疾病的臨床研究寥寥，更多的是通過動物研究逐步探索益生菌的作用機制。

綜上所述，腸道菌群失調和神經系統疾病及精神疾病的關系密不可分。諸多動物試驗和臨床試驗均證實了直接應用益生菌干預可以調節生物的腸道菌群結構，通過神經調控、內分泌、免疫、代謝等途徑影響中樞神經系統疾病及精神疾病，從而使得患者病情得以改善。分析患者腸道菌群的變化及研究出更多的益生菌微生態制劑將成為未來工作中的重中之重，針對性地選擇益生菌干預宿主的腸道菌群，使失衡的菌群得以恢復正常，這將使得預防和治療疾病的效果更加顯著。