胰腺癌診治的研究進展

丁玨寧君 計鳳鳴 王 斌 白 松

昆明醫科大學第一附屬醫院老年普外科，云南省昆明市 650500

胰腺癌(Pancreatic Cancer，PC)是一種惡性程度很高的消化道腫瘤，診斷和治療都非常不易。其按照組織起源可分為上皮來源和非上皮來源，其中90%以上的為胰腺導管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)。由于胰腺腫物生長的無痛性與隱匿性，使得大部分患者確診時已處于晚期，且手術切除率及化療有效率低，患者的預后差，導致死亡率不斷上升，5年生存率低于8%[1]。2018年美國癌癥協會布的數據顯示PC在美國無論是男性(僅次于肺癌、前列腺癌和結腸直腸癌)還是女性(僅次于肺癌、乳腺癌和結腸直腸癌)，都在癌癥相關死亡的排名中為第四位[2]。目前手術仍然是唯一可能治愈PC的治療手段，可以延長患者的生存時間，但由于術后復發率較高，遠期生存率仍不理想，術后5年生存率也大約只有20%[3]。雖然新輔助治療及分子靶向治療近年來不斷發展，但有效率不高，臨床診斷與治療目前仍存在諸多難點。

1 PC危險因素

目前已知的PC高危因素包括年齡、吸煙、飲酒、糖尿病、肥胖、慢性胰腺炎以及PC腫瘤家族史等。目前明確引發PC最重要的環境危險因素是吸煙，其人群歸因危險度為25%～35%[4]。吸煙和二手煙暴露與PC之間存在劑量反應關系，一項前瞻性隊列研究[5]表明兒時暴露于被動吸煙環境中的人群，其發生PC的風險是非暴露者的2倍。乙醇和慢性胰腺炎都是PC的危險因素，乙醇能夠誘發慢性胰腺炎和PC的作用機制主要是由于乙醇的新陳代謝可以改變細胞內的氧化還原反應水平[6]。一項meta分析[7]結果表明肥胖者發生PC的風險明顯比正常體重者高，可能與肥胖者缺乏活動、不健康飲食和生活方式以及尚未發現的遺傳因素有關。在細胞水平上，脂肪細胞可能釋放潛在的癌前基因調節物如脂肪因子等，可導致慢性炎癥，進一步在PC發生過程中發揮重要作用[8]。腫瘤家族史也是重要的危險因素，PC發病率在PC家族史的一級親屬中提高了2倍；女性一級親屬的突變陽性的先證者中PC的發病率更高[9]。糖尿病與PC的關系也備受關注，Sharma等[10]在PC患者空腹血糖水平進行的分析表明PC患者平均在診斷前30～36個月會出現新發的空腹血糖升高，所以，對于老年、BMI低、無糖尿病家族史的新發糖尿病者，以及既往長期罹患糖尿病，短期出現血糖波動且難以控制者，應警惕PC的發生。最近，Canto等[11]進行的一項關于PC高危因素的長期隨訪發現，在隨訪中早期發現PC并得以切除的個體可達90%。所以建議對具有高危因素的PC患者長期隨訪，盡早發現、診斷，提高患者的生存率。

2 PC的診斷

2.1 臨床癥狀 PC起病隱匿，早期癥狀不典型，以上腹部不適、飽脹不適，食欲降低和消瘦最為多見。進展至晚期時，疼痛劇烈尤為突出，常牽涉到腰背部、持續而不緩解，多數患者還同時出現進行性加重的黃疸。少部分患者還可以表現有抑郁、焦慮、性格狂躁等精神神經障礙，其中以抑郁最為常見。此外，腫瘤所在部位不同，首發癥狀也有所不同，位于頭頸部以腹痛、黃疸和上腹部飽脹不適多見；體尾部以腹痛、背痛和腹部包塊多見。

2.2 生物標志物 用于PC診斷的腫瘤標記物多為蛋白質腫瘤標志物，與其他檢測相比，其優點主要表現在創傷小、易于隨訪、患者依從性高等。目前，血清CA19-9、CA125、癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen, CEA)是臨床上常用的血清蛋白質腫瘤標志物，其中血清CA19-9是應用最廣泛的胰腺癌診斷標志物。血清CA19-9抗原是一種稱為序列為Neu5Aca2,3Galb1,3 (Fuca1,4) GlcNAc 的sialyl Lewis a (Lewis血型抗原家族的一部分)四糖碳水化合物，是由正常的人胰腺和膽管細胞以及胃、結腸、子宮內膜和唾液上皮細胞合成的。但由于血清CA19-9在肝硬化、慢性胰腺炎、膽管炎這些非腫瘤疾病和其他胃癌、結直腸癌等胃腸道系統癌癥中會升高，一些研究者建議CA19-9和癌胚抗原(CEA)、CA125、 CA242、CA50中的一項或兩項聯合診斷可提高敏感性和特異性[12-14]。目前一些新型腫瘤標志物包括DNA 轉錄水平變化、微小RNA(miRNA)表達譜的變化、長鏈非編碼RNA(lncRNA)、抗體、基因突變等，目前尚處于研究階段，雖然實驗結果初見成效，但還未應用于臨床，這些方法在改進和促進PC早期檢測方面可能會大有益處。

2.3 影像學檢查 影像學技術診斷PC的基本原則: (1)完整(顯示整個胰腺)； (2)精細(層厚1～3mm的薄層掃描)；(3)動態(動態增強、定期隨訪)；(4)立體(多軸面重建，全面了解毗鄰關系)。目前常用的影像學診斷技術有增強三維動態電子計算機斷層掃描(CT)、磁共振成像(MRI)、正電子發射斷層掃描(PET/CT)、超聲內鏡技術(EUS)等。

2.3.1 CT是臨床上常用于PC診斷、指導術前腫瘤的可切除性及新輔助化療效果評估的影像學方法。其空間分辨率、時間分辨率較高，能夠進行多平面和三維繪制，顯示血管侵犯較其他影像學檢查更具優勢。隨著CT灌注技術及能譜CT的多參數重建分析，PC的診斷、術前分期和術后預后評估都得到了很大提高。Scialpi 等[15]通過對PC組織及周圍正常組織灌注程度的定量分析表明CT 灌注技術可以增加小腫瘤的檢出率。此外，CT還用于評估新輔助放化療后療效及射頻消融對腫瘤細胞致死率的療效。CT能譜成像(GSI) 可以表達出正常與病變組織對不同X 線能量譜的吸收差異性，實現更精細的解剖結構成像，提高病灶顯示效果，并且還可進行物質性質的分析和物質成分的定量測量。

2.3.2 在胰腺癌的診斷、術前分期及預后評估方面磁共振成像(MRI)也發揮著重要的作用。MRI通常保留作為二線成像方式，對增強CT有檢查禁忌的患者(由于腎功能不全或嚴重的造影過敏)或在CT發現可疑胰腺癌的情況下使用。MRI不僅沒有電離輻射，還具有優越的組織對比特征，在非對比度增強和對比度增強T1WI加權圖像上表現為低信號腫塊，在T2WI加彌散加權成像(DWI)表現為稍高或高信號腫塊。DWI能從分子水平檢測活體組織中水分子的運動狀態，進而間接反映病變組織內部構造和組織病理學變化，增加小PC(≤3cm)的敏感性檢測，敏感性從75%～76%提高至96%～98%[16]。磁共振胰膽管造影(MRCP)可以無創描繪胰管和膽道，與MRI薄層動態增強聯合應用，進一步明確胰管、膽管的擴張及侵犯情況，診斷價值更高[17]。

2.3.3 PET/CT和PET/MRI在發現胰外轉移和評價全身腫瘤負荷方面具有明顯優勢，進一步提高術前分期的準確性及療效評估。Joo 等[18]對39 名胰腺癌患者術前進行FDG PET/MR掃描及FDG PET/CT增強掃描，結果顯示這兩種方式在術前分期的準確率近似，在TNM分期中，N分期準確率分別為54%和31%，M分期準確率分別為94% 和88%。

2.3.4 其他：超聲內鏡(EUS)引導下細針穿刺對PC的診斷準確率高達85%～90%以上，成為胰腺癌定位和定性診斷最準確的方法[19]。先進的EUS技術包括共聚焦激光內鏡、對比增強EUS和EUS彈性成像，在實體或囊性病變的鑒別診斷中可能更有用[20]。經內鏡逆行胰膽管造影(ERCP)可顯示膽管和胰管近壺腹側影像學或腫瘤以遠的膽、胰管擴張的影響。在ERCP檢查期間使用內鏡下鼻胰導管刷洗抽吸細胞可提高胰腺癌的診斷準確性。但其為有創性檢查，可能引起急性胰腺炎或膽道感染等嚴重并發癥，因此可能會被磁共振胰膽管造影成像(MRCP)這種無創檢查取代，盡管MRCP的缺點是不允許組織取樣。其他一些新興的檢查還有實影渲染、分子影像學、放射組學等，由于價格昂貴或還處于臨床試驗階段尚未廣泛用于臨床。

3 PC的治療

隨著多學科協作診療模式(MDT)的普及，由多學科專家根據PC臨床特點結合患者自身身體情況制出個體化治療方案貫穿診療全程。目前主要治療方式有外科手術治療、放化療療、分子靶向治療等。

3.1 外科手術治療 與其他治療方法相比，根治性切除(R0)是目前治療PC最有效的方法。目前PC的外科診療進展主要集中于臨界可切除腫瘤，對于擬行手術治療患者，應在術前開展MDT討論，對可切除性PC進行綜合評估。目前臨床上對于可切除性胰頭頸部腫瘤行根治性胰十二指腸切除術；胰體尾部腫瘤行根治性胰體尾聯合脾臟切除術；部分胰腺多中心病灶或頸部腫瘤患者可考慮行全胰切除術。在手術中，腫瘤與周圍血管的關系是可切除性的重要決定因素，以往手術切除的一個普遍禁忌證是腸系膜上動脈或腹腔干受到侵犯。在交界性可切出腫瘤和局部晚期腫瘤手術時，除了血管切除外，還應考慮腸系膜上靜脈/門靜脈(SMV/PV)重建[21]。目前還有一些學者提倡為了提高患者的生存率，在實行根治性切除的時候，除了同時進行SMV/PV重建，必要時還可行動脈切除[22]。

3.2 化療 由于胰腺癌早期診斷困難，手術切除率低，化學治療在PC治療中發揮著不可替代的作用，同時也是提高中晚期PC患者生活質量和改善預后的重要措施。由于胰腺癌的異質性，如何鑒別有效化療人群是提高總體生存的有效策略。來自歐洲的ESPAC-3實驗表明細胞質cHuR表達與無病生存無明顯相關性(P=0.44)，但是細胞質HuR (cHuR)可作為輔助化療反應的預測指標；吉西他濱(Gemcitabine, GEM)或5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)相比，高表達HuR的患者從5-FU為基礎的化療方案中獲益更多，低表達HuR的人群從GEM為基礎的化療方案中獲益更多[23]。對于可切除性PC患者，如無禁忌證，根治術后均應行以GEM或氟尿嘧啶類藥物為主的單藥輔助化療，身體素質好的患者建議聯合化療[24-25]。Blazer等[26]發現，對于晚期非轉移性PC患者使用改良 FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX)方案能明顯減少血液性毒性，有效延長患者的無進展生存期；邊緣可切除PC患者使用mFOLFIRINOX方案中位無進展生存期可達18個月。對于局部進展期不可切除或合并遠處轉移的患者，依據體能狀態選擇一線化療方案開展化療，對于具有微衛星不穩定性(MSI) 或錯配修復(MMR) 特征的胰腺癌，可考慮聯合使用PD-1抗體[27]。

3.3 分子靶向治療 免疫治療、基因治療和抗血管生成藥物治療是目前PC治療中最重要、最有前景的新型領域。過往的研究中發現癌細胞會產生特定的抗原，因此可以尋找通過自身免疫系統抵抗抗原的方法進行治療。PC可表達多種抗原，最常見的包括CA19-9、CA50、CEA、GA733、MUC1、CAM和 HER2。非特異性和特異性方法均可誘導免疫系統對它們的刺激，從而抑制腫瘤的發生。最近一項新的研究結果發現SW1990胰腺癌細胞中觀察到高表達的抗凋亡蛋白BCL-2， BCL-2有利于惡性腫瘤細胞的存活，8-Chrysoeriol通過靶向BCL-2從而觸發SW1990胰腺癌細胞凋亡，可作為SW1990胰腺癌治療的先導化合物[28]。

3.4 其他治療 動脈內灌注化療治療、中醫藥治療PC的效果存在爭議且循證醫學證據不多，需要積極開展臨床多中心試驗研究。

4 總結與展望

由于PC有惡性程度高、起病隱匿、發病晚、轉移早、預后差等生理特點，目前對PC的診斷與治療仍然是一個艱巨的問題。CT、MRI、PET/CT和血清腫瘤標志物是PC的主要診斷方法，新興技術出現將會進一步提高胰腺癌的早期診斷。根治性手術切除仍然是目前最提倡的治療方式，但化療、新輔助治療以及靶向治療等方式的不斷研究，將會進一步提高胰腺癌的生存期。為了實現臨床醫生和科學家設定的到2020年將胰腺癌患者的存活率提高一倍的目標，進一步明確病因、早期診斷、早期治療、改善預后是我們需要繼續研究的方向。