癡呆在中國70年發展歷程

紀 勇

(1.國家神經系統疾病臨床醫學研究中心，北京 100070； 2.天津市環湖醫院神經內科，天津 300350)

健康是人類永恒的追求。沒有全民健康，就沒有全面小康。一個人的健康，關系一個家庭的命運；14億人的健康，決定一個國家和民族的前途。21世紀是人口老齡化的時代。目前，世界上所有發達國家都已經進入老齡社會，許多發展中國家正在或即將進入老齡社會。1999年，中國也進入了老齡社會，是較早進入老齡社會的發展中國家之一，現在人口老齡化已經成為我國一個極為嚴峻的社會問題，嚴重影響著我國社會、經濟等各方面的發展。中國65歲以上的人口約為1.66億，且每年增加 700萬～1 000萬老年人口[1]。阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)，也叫老年性癡呆或早老性癡呆，是老年期癡呆的主要類型，是一種可引起腦功能逐漸衰退的神經退行性疾病?；颊咭杂洃浾系K為最初表現，此后漸漸出現語言和定向障礙，最終不能獨立生活。 在美國，AD成為僅次于心血管病、癌癥和腦卒中的第四大死亡殺手。隨著人們生活水平的提高，人口結構的改變，迅速發展的老年化社會，解決影響老年人的主要健康問題癡呆也刻不容緩；同時對于癡呆的深入研究也是解明腦功能的重要途徑。

1 癡呆的概念與歷史

癡呆是由于神經系統病變引起的認知功能障礙，且影響到日常生活能力的一組疾病的總稱。癡呆是一個嚴重的社會和醫療衛生問題，是繼心血管病、腦血管病和癌癥之后的危害老年人健康的第四大殺手。癡呆的概念最早于公元2000年前由古埃及醫師提出。中醫學將其列入“呆病”“文癡”“善忘”“郁證”“癲證”“狂證”等范疇。明朝張景岳(1563—1640年)在《景岳全書·雜證謨》[2]中首次對其病因病機和證治進行了較為詳細的論述。清朝的王清任(1768—1831年)在其《醫林改錯》[3]中提出“靈機記性不在心在腦”“小兒無記性者，髓海未滿；高年無記性者，髓海漸空”。

現代醫學中“癡呆”即英文“dementia”，起源于法國著名醫生Philippe Pinel博士。Pinel于1801年首先報告了1例34歲女性患者，該患者表現出一些奇怪的臨床癥狀，例如記憶力嚴重減退、言語功能喪失、不能行走，且忘記如何使用日常用品如梳子、刀、叉等；Pinel描述其病情為“demence”或腦功能失調。該患者最終死亡，尸檢發現其腦組織中“充滿液體，大腦明顯萎縮”。鑒于當時顯微鏡等技術的限制，并無詳細的病理報告。但這是第一例關于AD的現代醫學描述。后來德國Alois Alzheimer醫生于1907年報道了此疾病的病理特點：老年斑和神經纖維纏結，1911年德國的著名現代精神學家 Kraepelin稱此類疾病為Alzheimer′s Disease (即AD)。

隨著世界范圍的迅速老齡化，21世紀的主要社會經濟、醫療健康問題是如何應對不斷增長的AD。2019年報告，世界上目前有5 000萬癡呆患者，約30年后即2050年將增加到1.52億人[4]。在中國等發展中國家將增加140%，而發達國家將只增加51%[5]。2018年世界總體在AD上的費用達到世界總產值的1%[6]。雖然過去30年對AD神經生物和其他慢性神經變性疾病的研究取得了很大的進步，但是對不斷增長的老年人群和缺乏有效的干預措施，所以神經變性疾病仍是廣泛的公共衛生重大問題。

2 世界癡呆的發展史

首例AD報告以后，世界各地的病例逐漸增多，但直至20世紀80年代美國才陸續建立了29所老年癡呆中心，解明了構成老年斑結構的β淀粉樣蛋白(amyloid β，Aβ)的氨基酸系列。1991年報道了APP基因突變導致家族性AD[7]。1995年，加拿大多倫多大學的St George- Hyslop研究小組發現了早老素1基因突變家系[8]，同年，美國西雅圖退伍軍人醫學中心的科學家發現了早老素2基因突變家系[9]。1993年，美國杜克大學神經內科的科學家報道了載脂蛋白E4基因為AD的重要遺傳性危險因素[10]。

1984年美國國立神經病語言障礙卒中研究所和AD及相關疾病協會(the National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke and the Alzheimer′s Disease and Related Disorders Association，NINCDS- ADRDA)(現稱阿爾茨海默病協會)發表了世界第一個癡呆診斷標準[11]，這個標準迅速地在全世界得到廣泛應用，在過去的近1/4世紀一直沿用。直到2011年，美國國家老年研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿爾茨海默病協會(Alzheimer′s Association，AA)成立專家組對1984年版阿爾茨海默病癡呆的診斷標準進行修訂，于2011年4月19日作為新的臨床診斷指南發布，簡稱為NIA- AA診斷標準[12]。

新中國成立之前，中國人均期望壽命只有35歲[13]，加上國內各行各業百廢待興，在一段時間內，中國對癡呆的基礎和臨床研究基本是空白，那時的主要衛生健康問題是盡量滿足人民群眾的基本醫療需求。以及后來眾所周知的時期影響，醫療領域基本沒有任何對外交流，對于癡呆的理解與認識也處于水平線。關于癡呆的研究和臨床報道只有零星的不規范報告。

國際上直到1975年癡呆的篩查量表——簡易智力狀態檢查量表(Mini- mental State Examination，MMSE)才問世。1989年上海精神衛生中心的張明園教授的團隊首先對MMSE進行了修訂[14]，并在中國逐漸推廣應用；修訂版MMSE能全面、準確、迅速地反映被試者的智力狀態及認知功能缺損程度，為臨床心理學診斷、治療以及神經心理學的研究提供科學依據，是國際上被廣泛認可的癡呆篩查量表。同年北京大學第六醫院(北京大學精神衛生研究所)和上海精神衛生中心分別進行了北京市區(60歲以上)[15]和上海市區(65歲以上)[16]的癡呆流行性病學調查，北京市、上海市癡呆的患病率分別為5.5%、4.6%。這是中國的首次癡呆流行病學調查。首次證明癡呆和AD在中國老年人中并不少見。

3 中國70年關于AD的診斷研究

1999年北京大學第三醫院首先報道了第一個關于結構影像磁共振成像的海馬等在癡呆中的改變[17]，以后國內對于癡呆，特別是AD的診斷性標志物的研究一直不斷跟進世界的步伐。中國2008年開始報告AD動物模型的老年斑標記研究[18]，應用于人腦的老年斑標記與世界查了7年[19]，以后陸續報告了多個關于癡呆的分子影像學標志物的研究和應用研究[20- 22]，極大地提高了中國的癡呆診療水平，特別是診斷水平。 因為各種原因，中國在AD的神經病理分子影像標記方面與歐、美、日等逐漸拉開了差距，不僅在標志物的知識產權方面，而且在癡呆及腦功能研究方面差距也在拉大，我們應該重視腦特異性標志物的研究，集中精力做好自己的工作。 1998年以后中國逐漸建立了AD及癡呆的相關組織，據不完全統計，到目前為止，中國有十幾個全國性的由醫生和志愿團體等成立的癡呆相關性組織， 2010年以后，癡呆與認知相關學會(協會)逐漸制定了中國的癡呆診斷與治療指南和共識，診斷的準確率有了很大的提高，治療標準也逐漸規范，極大地促進了中國的癡呆及相關認知障礙的診療水平，促進了中國的相關醫學研究的發展。

4 中國的癡呆治療研究

1991年浙江醫學科學院團隊首先報道石杉堿甲治療記憶障礙的研究[23]。石杉堿甲是一種生物堿，由浙江省醫學科學院和中國科學院上海藥物研究所首次從蛇足石杉[Huperzia serrata(Thumb.)Trev]中分離得到。它表現出顯著的抗膽堿酯酶活性。采用隨機、匹配和雙盲法對56例多發梗死性癡呆或老年性癡呆患者和104例老年和早老性單純性記憶障礙患者進行治療效果研究，通過Wechsler記憶量表評估療效。結果表明，石杉堿甲的療效顯著。只有少數患者感到輕微的頭暈，但這并沒有影響治療效果。

1994年浙江大學等首先報道了石杉堿甲對AD患者的記憶、認知和行為的療效，結果發現接受石杉堿甲治療的患者中約有58%(29/50)表現出記憶力改善(P<0.01)，認知能力和行為改善(P<0.01)。 石杉堿甲的療效優于安慰劑(36%，19/53)(P<0.05)，且未發現嚴重的副作用[24]。

隨后一些其他的研究也證實石杉堿甲對AD及其他類型癡呆的治療效果，且沒有發現明顯的毒副作用[25]。但因大多數臨床試驗來自中國，所以在中國石杉堿甲與其他膽堿酯酶抑制劑如奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏等一樣為輕中度AD的一線推薦治療藥物。石杉堿甲和其衍生物在西方也引起了相當大的興趣[26]，研究者也在積極地做相關研究與試驗。比如在美國做了一項多中心的不同劑量的Ⅱ期研究，評估了石杉堿甲在輕度至中度AD中的安全性、耐受性和療效，其中210例患者隨機接受安慰劑(n=70)或石杉堿甲(200 g，每日2次，n=70或400 μg每日2次，n=70)，至少16周，177例受試者完成觀察。結果顯示，石杉堿甲200 μg 每日2次在16周時不影響ADAS- Cog的變化。在亞組分析中，石杉堿甲400 μg 每日兩次在11周時顯示出ADAS- Cog 2.27點的改善，而安慰劑組為0.29點(P=0.001)。兩種劑量的臨床總體變化，NPI和日常生活活動的變化均不顯著[27]。因為療效沒有達到預期，到目前為止，沒有Ⅲ期臨床的任何信息，期待有更大的多中心結果。

從20世紀90年代到21世紀初，世界上逐漸批準了AD的治療藥物，但在過去十幾年間，各大制藥公司在該疾病領域的研發活動屢屢折戟。中國也在積極地尋找新的AD治療藥物[28- 31]。令人興奮的是，GV- 971出現，它是抗AD的創新藥物——甘露寡糖二酸的英文簡稱。GV- 971在中國已經完成了Ⅲ期臨床試驗，在認知功能改善的主要療效指標上達到預期，具有顯著的統計學意義和臨床意義，可能成為近20年內世界第一個被批準的AD治療藥物，期待將來會有更多的具有中國自主知識產權的相關藥物問世，造?；颊摺?/p>