阿爾茨海默病視覺系統表現的研究進展

趙秋雅，杜 磊，邢怡橋

(武漢大學人民醫院眼科中心，武漢 430060)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是最常見的癡呆形式，其伴有記憶和認知的進行性惡化，后期嚴重影響患者的日常生活，是一個嚴峻的公共衛生問題[1- 2]。臨床上，AD患者通常到癡呆的晚期階段才得以診斷，已難以實施有效的干預和治療。目前，AD生物標志物的檢查價格昂貴且多具有侵入性，難以普及，所以需要尋求簡單經濟的新型檢測方法[3]。雖然AD患者最突出的改變為認知功能障礙，但也有感覺系統功能障礙，包括視覺、嗅覺和聽覺的變化，且這些變化可能出現在癡呆發作之前[4]。視網膜與大腦有共同的起源[5- 6]。眼睛是一種獨特的器官，由于其透明性質，可以在細胞水平上無創地進行可視化監測。很多研究發現，AD的特征性病理改變也存在于視覺系統，且伴隨眼部結構和功能的改變[7- 9]。在出現明顯的認知障礙和記憶喪失跡象之前，已經能在眼內檢測到AD相關的改變[10]。這表明，視覺系統的表現可以反映AD的進展，故對視覺系統的檢查可能是評估AD患者疾病進展和嚴重程度的有效方法。現就AD視覺系統表現的研究進展予以綜述。

1 AD概述

AD是一種進行性發展的神經退行性疾病[11]。根據美國國家老年研究所和AD協會發布的診斷指南，AD的發展可分為3個階段：臨床前AD(通過神經影像或其他生物標志物可觀察到早期AD相關腦部改變，但還未出現AD癥狀)，由AD引起的輕度認知功能障礙 (mild cognitive impairment, MCI)(輕度認知功能衰退，但仍能進行日常活動)，以及AD引起的癡呆(嚴重的認知功能下降并干擾日常活動)[12]。根據發病時間，AD可分為早發型和遲發型，早發型AD多于65歲前診斷，約占AD的4%，與之相關的基因突變包括早老素蛋白1、早老素蛋白2和淀粉樣前體蛋白基因突變，通常為常染色體顯性遺傳[13]。與遲發型AD即散發型AD發病密切相關的單基因危險因子為載脂蛋白Eε4等位基因[14]。另外，AD其他的危險因素還包括年齡、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、腦卒中、肥胖、抑郁癥、吸煙及飲酒等[11,14]。AD的特征性病理改變為異常β淀粉樣蛋白(β- amyloid protein, Aβ)在細胞外聚集形成老年斑，以及過度磷酸化的tau蛋白在細胞內聚集形成神經元纖維纏結[2]。β- 分泌酶和γ- 分泌酶復合物對淀粉樣前體蛋白的異常切割產生Aβ[15]。Aβ和神經元纖維纏結激活星形膠質細胞和小膠質細胞，誘導炎癥因子(白細胞介素)和一氧化氮的產生，出現神經炎癥和氧化應激，致使神經元損傷和細胞死亡[16]。

目前，AD的臨床診斷需進行專科檢查，包括神經心理學測試、神經影像學檢查、腦脊液分析和血液檢查等，其確診依賴于死后腦組織的病理學檢查[14,17]。許多探索性生物標志物已用于AD的診斷，其中應用最為廣泛的為腦脊液中tau蛋白和Aβ水平的檢測及成像[18]。因能實現對體內Aβ和tau蛋白的可視化，磁共振成像和正電子發射計算機斷層顯像的腦成像成為AD的輔助診斷方法。研究表明，Aβ聚集出現在AD臨床癥狀發生前，這突出了Aβ在疾病臨床前診斷中的作用[14]。然而，正電子發射計算機斷層顯像不僅掃描成本高難以普及，還涉及使用電離輻射且具有相對有限的空間分辨率，故不能廣泛用于AD的監測。腦脊液生物標志物，包括Aβ和tau蛋白，對于AD的臨床診斷具有價值，但其敏感性和特異性有限，且需要腰椎穿刺，是一種不適合在群體水平篩查的侵入性檢查[14,19]。

2 AD的視覺系統表現

研究發現，AD患者的視覺系統表現，將有助于AD的檢測[20]。視網膜和大腦有相似的脈管系統和神經元投射[5- 6]。了解AD的視覺系統表現可以加深對AD的理解，以此為基礎通過簡單無創的視覺系統檢查可能實現對AD的檢測和早期診斷。

2.1視網膜 視網膜可視為大腦的延伸，視網膜神經纖維層(retinal nerve fiber layer，RNFL)和視神經形成后，它們的軸突直接與大腦相連，故視網膜可作為觀察大腦的窗口[21]。許多研究發現，AD的特征性病理改變也出現于視網膜[7- 8,22]。一項研究在雙重轉基因AD小鼠中觀察到，Aβ存在于不同的視網膜層，包括神經節細胞層、神經纖維層、感光層和內叢狀層，導致神經元損傷和視覺癥狀[22]。另有研究描述了Aβ和tau蛋白存在于AD患者的視網膜中[7- 8]。而Ho等[23]的研究并未在眼部發現Aβ或tau蛋白的沉積。

雖然關于Aβ、tau蛋白是否存在于視網膜尚未有定論，但AD患者伴有視網膜結構的改變可以確定，主要表現為RNFL厚度下降及視網膜神經節細胞減少，這些改變可以通過光學相干斷層掃描快速、無創地檢測[24]。一項薈萃分析選取了25項關于視網膜檢查的研究，包括887例AD患者、216例MCI患者和864名健康對照者，通過光學相干斷層掃描檢查發現AD和MCI患者的視網膜厚度下降[25]。Kirbas等[26]研究發現，AD患者的平均RNFL厚度顯著低于健康對照者，且主要為上方象限RNFL變薄。而AD患者有典型的下方視野缺損癥狀，與上方RNLF變薄相對應[27]。且在未發現視力障礙的早期AD患者中已經發現了RNFL的變化，表明這種變化發生在AD的早期并可以作為潛在的診斷指標[28- 29]。Garcia- Martin等[30]對150例AD患者和75例年齡匹配的健康對照者進行光學相干斷層掃描檢查，分析視網膜厚度、病程和AD嚴重程度之間的關系，結果發現AD患者的RNFL、神經節細胞層、內叢狀層和外核層厚度顯著下降，且神經節細胞層和RNFL的厚度與AD的病程和嚴重程度呈負相關。Jentsch等[31]的研究雖然未能發現RNFL和AD之間的相關性，但發現了視網膜熒光壽命成像檢眼鏡參數與AD嚴重程度之間的相關性，即AD患者簡易精神量表和腦脊液中磷酸化tau蛋白的檢查結果與視網膜熒光成像變化之間有顯著關聯。因此，通過光學相干斷層掃描或熒光壽命成像檢眼鏡對視網膜進行檢查很可能成為早期鑒別和評估AD的有效手段。

此外，視網膜和大腦的微血管也具有相似的胚胎起源、解剖學特征和生理特性[32]，且視網膜血管壁中也發現有Aβ聚集[3]。研究顯示，AD患者伴隨視網膜微血管的改變，包括視網膜小靜脈狹窄、視網膜血管分支模式復雜性降低、視網膜血管變稀疏及迂曲[32- 33]。Bulut等[34]利用光學相干斷層掃描血管造影成像識別AD患者的視網膜血管病變發現，AD患者的視網膜血管密度顯著低于對照，且中央凹無血管區顯著增大。一項研究發現，AD患者的視網膜靜脈血流量明顯降低，而MCI患者的視網膜血流量介于AD患者與正常對照者之間，說明視網膜血流可用于監測AD的進展；同時該研究還觀察到，AD患者的RNFL厚度下降，但與正常對照者相比差異無統計學意義，表明視網膜血流的變化可能出現在神經變性之前[10]。Golzan等[35]利用視網膜成像技術對101名老年受試者進行研究發現，視網膜靜脈搏動的幅度與腦Aβ負荷呈負相關，而視網膜動脈搏動的幅度與新皮質Aβ評分呈正相關，表明動態視網膜血管參數可以用來輔助AD的臨床前評估。視網膜血氧測定可用于檢測眼代謝的變化，有研究觀察到其可以運用于AD患者的檢測中。Einarsdottir等[36]發現，與對照者相比，AD患者的小動脈和小靜脈視網膜氧飽和度升高，表明無創性視網膜血氧測定可能能為AD的病理生理學提供新認識，但需進一步研究確認。因此，視網膜微脈管系統可能是腦微血管改變的敏感標記，可用于監測AD的進展。

2.2視神經 視神經由視網膜神經節細胞軸突匯合而成，并將視覺信息傳遞到枕葉進行處理。Hinton等[37]在對AD患者尸檢的研究工作中發現了視網膜神經節細胞的死亡和視神經乳頭的變化，并在視網膜神經節細胞中發現了多種退行性病變，包括細胞皺縮和細胞腫脹。一項使用彌散張量成像的研究表明，與年齡匹配的對照者相比，AD患者的視神經發生了顯著變化，且在MCI患者中觀察到了相似但較輕的變化，這表明視神經的改變隨AD的病程逐漸進展[38]。同時，通過測量杯盤比可以對視神經體積進行監測。Danesh- Meyer等[39]發現，與年齡匹配的對照者相比，AD患者的杯盤比更大，這與視神經厚度下降相關。然而，關于這種測量的特異性仍存在疑問，因為在許多其他病理狀況均會出現杯盤比增加[1]。Bambo等[40]評估了AD患者與健康對照者的視盤顏色(以蒼白程度作為軸突缺失的間接征象)變化，發現在AD的早期階段即出現了由于軸突缺失和灌注改變導致的視盤蒼白。另外一項研究應用立體學方法通過核磁共振成像測量視神經的體積發現，與年齡匹配的對照者相比，AD患者的視神經體積減小，腦容量顯著下降，但AD患者的視神經體積與腦容量無相關性[41]。因此，視神經改變能否幫助評估和診斷AD，仍需進一步探索。

2.3晶狀體 在AD患者中，不僅發現視網膜中有Aβ的存在，在晶狀體和房水中也發現了Aβ，提示晶狀體Aβ可能與AD患者的白內障有關聯[9]。Moncaster等[42]在唐氏綜合征患者即第21號染色體三倍體中觀察到，核上區域的晶狀體混濁和Aβ在晶狀體的積聚；第21號染色體三倍體中包含淀粉樣前體蛋白基因(淀粉樣前體蛋白裂解產生Aβ)，與早發性AD相關。另一項研究發現，Aβ在AD患者的晶狀體特定區域聚集，從而形成特殊的核上性白內障[9]。而其他研究未能在AD患者的晶狀體中檢測出Aβ，這可能由于組織處理和Aβ檢測方法的差異[23,43]。Bei等[44]認為，晶狀體的混濁不能用作非侵入性風險標志物，因為它在控制年齡時沒有顯著改變。但Kerbage等[45]研究發現，可以在體內用Aβ的熒光配體對AD患者和對照者進行鑒別。隨后研究人員使用對Aβ具有親和力的熒光配體，以局部應用軟膏的方式使其滲透入眼部，然后使用熒光成像測量晶狀體中熒光的強度和衰減(熒光壽命成像)。結果顯示，其靈敏度為85%，特異度為95%，效果果優于AD標志物的正電子發射計算機斷層顯像檢查[46]。但與AD相關的晶狀體改變還需進一步研究，因考慮到白內障和AD的發病率均隨年齡增長而增加，許多未患AD的老年人也會出現白內障，且做過白內障手術的患者無法再觀察其晶狀體的改變。

2.4脈絡膜 研究表明，AD患者的脈絡膜似乎也受到影響[34,47]。正常衰老伴隨脈絡膜毛細血管萎縮，且已在AD轉基因小鼠模型中證實了脈絡膜血管系統中有年齡依賴性的Aβ聚集[48]。隨著頻域光學相干斷層掃描的發展，頻域光學相干斷層掃描和增強深度成像技術可以非侵入性地用于評估AD患者的脈絡膜厚度。Gharbiya等[47]研究發現，與健康對照者相比，AD患者脈絡膜厚度顯著下降。另一項包含MCI患者的研究中，與健康對照者相比，MCI患者和AD患者的脈絡膜厚度均下降，但MCI患者與AD患者的脈絡膜厚度差異無統計學意義[49]。此外，與正常對照者相比，AD患者的脈絡膜流速降低，但差異無統計學意義[34]。由于所進行的研究范圍有限，所以需要更多的研究來確認脈絡膜是否在AD中受損。

2.5視功能 鑒于AD的顯著視覺系統表現，人們越來越關注AD患者視覺系統功能的變化。AD患者有多種視功能變化，包括視力、對比敏感度(在不同頻率背景下識別物體的能力)、瞳孔反射、色覺、視野等。AD患者的視力下降，常見為近視力下降，表現為隨病程進展而逐漸加重的讀寫困難[50]。一項研究表明，AD患者在低亮度和低空間頻率的條件下識圖的精確度和能力明顯低于同齡健康對照者[51]。在早期視覺表現中，有研究觀察到對比敏感度的改變是AD患者最早出現的視覺功能障礙，患有MCI和AD的患者顯示出明顯的對比敏感度缺陷，且隨著病程進展逐漸加重[52]。對比敏感度的改變與中樞神經系統膝狀核中大細胞通路的損傷有關，大細胞通路涉及識別光度和運動感知的能力[53]。而瞳孔反射障礙與交感神經和副交感神經系統的缺陷有關，Fotiou等[54]研究發現，除基線瞳孔直徑和最小瞳孔直徑外，所有瞳孔光反射變量在AD患者和健康對照者之間均有顯著差異，這與報道的交感神經活性降低一致，故可將瞳孔反射的改變作為AD的非侵入性診斷工具。同時，AD患者還會出現顏色感知的波動。研究發現，AD患者存在特異性的顏色辨別能力降低，與簡易精神量表得分成反比，這種缺陷不僅取決于認知障礙，也可能與初級視覺皮質或視網膜神經節細胞的改變有關[55]。另外，眼球運動功能的改變，如掃視、固視、輻輳受損，已在AD患者中被證實[18]。有研究通過眼部運動試驗將AD風險較高的患者與AD風險較低的患者進行鑒定，結果顯示其靈敏度為82%，特異度為91%[56]。AD患者視野的損失主要發生在下方象限，其不僅與相應視網膜上方象限的神經節細胞層損傷有關[26- 27]，也與視覺皮質的舌回中積累較多的老年斑和大量的神經元纖維纏結有關，因舌回是上下象限中神經節細胞層的神經纖維投射終止的位置[57]。基于以上視功能改變的檢查或許能早期識別 AD，但這些視功能的變化是否發生于AD認知功能障礙之前仍需進一步研究。

3 小 結

眼睛和大腦之間的相互聯系表明，將眼睛視為中樞神經系統的延伸并關注AD的視覺系統表現是合理的[5- 6,20,32]。Aβ可能在AD患者的視網膜、晶狀體等眼部組織中積聚，但AD的眼部生物標志物尚未在臨床得到驗證。大量證據表明，AD有視覺系統的表現，且也證明了相關眼部結構和功能的改變，但是這些改變的特異性和與AD病程和嚴重程度的相關性仍不明確，需進一步研究[20,39，45,47,50- 57]。利用眼部作為窗口，有希望在AD早期階段開發新的生物標志物。與目前使用的技術相比，AD的視覺系統檢查將是一種侵入性更小且成本更低的方法。未來，無創眼科評估可以補充AD的診斷,但同時應進一步開發新型檢查方法以用于AD的評估和監測。