女性肺癌危險因素研究進展

李 博，王安輝

(空軍軍醫大學軍事預防醫學系流行病學教研室，西安 710032)

近年來，我國肺癌報告發病率持續上升，據2018年1月全國癌癥報告顯示，全國惡性腫瘤報告發病例數達到380.4萬例，粗率報告發病率為278.07/10萬，其中肺癌報告發病例數達到78.2萬例，粗發病率達到57.13/10萬，死亡率居于所有癌癥第一位，達到45.8/10萬，成為危害我國居民體健康的主要惡性腫瘤之一[1]。既往研究表明，吸煙、被動吸煙、大氣污染、室內燃煤、職業性氡暴露、高濃度砷暴露、石棉暴露、腫瘤家族史、胸部放射線檢查史[2- 4]、低體質指數(body mass index，BMI)、糖尿病及血脂異常與肺癌發病有關聯[5]。對于女性而言，肺癌已經成為發病人數及發病率僅次于乳腺癌位居第二疾病[1]。而女性肺癌發病危險因素相對男性肺癌的危險因素存在部分差別，女性在生理功能、職業角色、社會角色、家庭角色等方面與男性不同，因此女性具備獨特的潛在危險因素，如雌激素對肺癌發病風險的影響等。既往研究發現，吸煙、環境煙草煙霧(environment tobacco smoke，ETS)暴露(被動吸煙)、肺部疾病史、肺癌家族史、烹飪煙霧吸入等[6- 7]均被認為與女性肺癌發生有關聯。但目前關于女性肺癌危險因素研究的文獻較少，現從環境空氣污染、ETS暴露、肺部疾病史、腫瘤家族史、飲食結構、BMI、雌性激素以及遺傳易感性等方面闡述肺癌危險因素并重點圍繞女性肺癌的危險因素展開綜述。

1 空氣污染

大氣污染是肺癌危險因素中僅次于吸煙的危險因素[8- 9]，空氣質量指數評價的污染物(二氧化硫、PM2.5、PM10、二氧化氮、一氧化氮、臭氧)污染程度與肺癌的發病、死亡存在關聯[10- 12]。

室外大氣污染與肺癌發生風險增加存在暴露時間、暴露劑量增加則發病風險增加情況。有Meta分析顯示，每增加10 μg/m3PM2.5的暴露致肺癌發病風險增加0.09(OR=1.09，95%CI1.04～1.14)[13]。隊列研究發現平均PM2.5濃度每增加10 μg/m3會導致女性肺癌發病風險增加(RR=1.149，95%CI1.120～1.178)[14]。研究表明，大氣二氧化硫污染是我國女性肺癌發病危險因素，Meta分析顯示，暴露于大氣二氧化硫污染會引起肺癌發病增加(OR=1.03，95%CI1.02～1.05)[15]。但是目前關于大氣污染的數據基于監測數據資料，很難評估個體室外大氣污染暴露的精確劑量。室外大氣污染與女性肺癌發生的關聯還有待于進一步利用監測數據開展人群為基礎的研究。

室內空氣污染物主要包括烹飪產生的油煙，包括多環芳烴、醛類和其他致癌物等，燃料燃燒產生的一氧化碳和板材、建材及裝飾物產生的甲醛、氡、氨和揮發性有機物[16]。室內空氣污染的暴露增加女性肺癌發生的風險。烹調油煙和煤煙污染的暴露均可增加女性肺癌發病危險，而且室內空氣污染物的暴露與肺癌發病風險存在劑量效應。顧曉平等[17]研究發現，接觸烹飪產生的油煙是江蘇省大豐市居民肺癌危險因素(OR=1.35，95%CI1.01～1.80)。居住環境及室內空氣污染與肺癌發病關系的研究發現,使用煤煙型燃料和居室內油煙是女性肺癌發病的危險因素,烹飪油煙暴露(OR=3.18，95%CI2.55～3.97)和煤煙暴露(OR=2.56，95%CI1.83～4.55)[18]均可增加肺癌發病風險。烹調油煙暴露是非吸煙女性肺癌發病的危險因素(OR=2.94，95%CI2.43～3.56)[19]。廚房油煙污染暴露與女性肺癌發病風險存在劑量效應關系,隨著暴露于廚房內油煙霧暴露程度加重，非吸煙女性肺癌發病的危險性增加。每日廚房油煙接觸時間越長，肺癌發生危險性越高，接觸廚房油煙大于30 min/d的女性較接觸廚房油煙少于5 min/d的女性肺癌發生危險性增加[20]。

2 ETS暴露

ETS暴露亦稱被動吸煙，根據煙霧性質分為主流煙和支流煙，兩者都可致癌，支流煙霧含有更高水平的有毒物質和致癌化合物，如亞硝胺、4- 氨基聯苯、苯并芘等[21]。被動吸煙增加心血管疾病、腫瘤等慢性疾病的發病風險。女性在家庭環境或在工作環境的被動吸煙均可增加肺癌發病的風險[21- 23]。研究顯示，被動吸煙是女性患肺癌的危險因素(OR=1.74，95%CI1.26～2.41)，其中女性在家庭環境中被動吸煙是肺癌發生的危險因素(OR=1.80，95%CI1.27～2.56)[21]。此外，非吸煙女性暴露ETS是肺癌的危險因素(OR=1.26，95%CI1.01～1.58)[22]。研究顯示，無論在家庭環境被動吸煙(OR=2.0，95%CI1.26～3.20)，還是在工作場所被動吸煙(OR=2.63，95%CI1.27～5.45)，均是肺癌發生的危險因素[23]。施海龍等[18]的研究發現，兒童時期被動吸煙是非吸煙女性肺癌危險因素(OR=1.81，95%CI1.46～2.24)。有研究報道成年時期被動吸煙是肺癌危險因素(OR=2.56，95%CI1.44～4.57)[20]。余藝文等[6]對中國非吸煙女性肺癌Meta分析發現，成年期及終生ETS暴露者患肺癌的風險是非暴露者的1.2～1.5倍。目前尚未有確鑿研究證據顯示女性兒童時期還是成年期被動吸煙增加肺癌發病風險的危害更大。但是，目前普遍認為無論女性在兒童期還是成年期被動吸煙均是肺癌發生的危險因素。

3 肺部疾病史

肺部疾病史(既往有肺結核、慢性支氣管炎、哮喘、肺部感染等)與女性肺癌的發病存在關聯。有研究結果顯示，我國非吸煙女性的肺癌發生與肺部疾病，特別是與肺結核密切相關[18, 20, 24]。李樹貴等[24]病例對照研究結果顯示，肺部疾病史是女性肺癌危險因素(OR=2.13，95%CI1.54～2.95)，其中有肺結核史的女性肺癌發病危險性增加(OR=2.41，95%CI1.56～3.71)。余藝文等[6]的Meta分析結果顯示，肺部疾病史是非吸煙女性肺癌危險因素(OR=1.89，95%CI1.57～2.27)，其中肺結核史(OR=1.86，95%CI1.53～2.27)和慢性支氣管炎病史(OR=1.51，95%CI1.04～2.19)是女性肺癌的主要危險因素。但是關于肺部疾病史與女性肺癌的研究文獻少，肺部疾病史與女性肺癌發生危險性的仍需更多設計嚴謹的研究提供證據。

4 腫瘤家族史

諸多腫瘤的危險因素中家族腫瘤病史是發病的危險因素，女性肺癌具有家族聚集性,家族惡性腫瘤病史、一級親屬患肺癌病史是女性肺癌的危險因素[18- 19, 25- 26]。家族惡性腫瘤病史是女性肺癌發生的危險因素(OR=2.15，95%CI1.51～3.06)[24]，不吸煙女性的一級親屬中有肺癌患者，其肺癌發病危險性增高(OR=3.18，95%CI2.43～4.15)[25]，家族親屬肺癌病史是非吸煙女性肺癌發病危險因素(OR=2.79，95%CI2.22～3.48)[27]。家族親屬腫瘤病史增加女性肺癌的發病風險，具體的機制可能與遺傳因素、女性肺癌發生的遺傳易感性相關，但是目前缺少設計嚴謹的分子流行學研究探討其中的具體機制。

5 飲食因素

研究顯示，特殊的飲食習慣與女性肺癌的發生存在關聯。經常吃動物內臟增加非吸煙女性肺癌發生的風險(OR=1.89，95%CI1.45～2.46；OR=1.85，95%CI1.06～3.22)[25- 26]。常食用腌制食品是非吸煙女性肺癌的危險因素(OR=1.72，95%CI1.21～2.47)[28]，腌制品攝入過多增加非吸煙女性肺癌風險,攝入腌制食品頻率最高組患肺癌的風險較攝入腌制食品頻率最低組增加[29]。目前關于特殊飲食習慣與女性肺癌發病的風險尚需要開展基于人群的隊列研究來驗證特殊的飲食習慣與肺癌發病風險的關聯。

6 BMI

BMI與諸多慢性疾病的發生存在關聯，有研究探討了BMI與女性肺癌的發病風險是否存在關聯。項永兵等[30]開展的病例對照研究發現，隨著BMI降低，非吸煙女性肺癌發病危險性增加(OR=1.90，95%CI1.22～2.95)，而且存在劑量效應關系，BMI越小非吸煙女性患肺癌的危險性越高(OR=2.08，95%CI1.2～3.60)[25]，隨著BMI的增加，非吸煙女性肺癌發生的危險性降低。但是BMI與女性肺癌發病風險的研究，結果并不完全一致，也有研究結果顯示，55～69歲非吸煙女性BMI高是肺癌危險因素(OR=1.69，95%CI1.13～2.53)[31]。目前關于女性BMI與肺癌發病危險因素的研究文獻數量少，且缺少高質量的文獻證據，因此BMI與女性肺癌的關系尚有待深入研究。

7 雌激素

國內外研究顯示，口服避孕藥與激素替代療法與女性肺癌發病危險性存在關聯[32- 33]。女性體內雌激素水平與肺癌發生的風險存在關聯。尹智華等[33]開展的非吸煙女性肺癌與月經生育史病例對照研究結果顯示，妊娠次數多(趨勢檢驗P=0.018)，絕經晚增加非吸煙女性肺癌發病風險，服用口服避孕藥可增加肺癌風險(OR=1.56，95%CI1.000～2.432)，這可能與女性雌激素分泌水平變化有關。李琳等[34]收集有組織標本經病理診斷的164例非小細胞肺癌患者的相關臨床資料，分析結果提示，雌激素受體與非小細胞肺癌存在關聯。但楊琴等[35]對雌激素受體α、β在非小細胞肺癌患者中表達水平研究結果顯示，雌激素信號途徑可能并未參與非小細胞肺癌發生發展過程。目前國內對于雌激素和肺癌發生的關聯研究較少，雌激素水平與非吸煙女性肺癌發生關聯還需進一步研究。

8 遺傳易感性

遺傳易感性與腫瘤發病關系的研究也已經成為腫瘤分子流行病學研究的熱點之一。腫瘤分子流行病學研究中采用的遺傳易感性標志物包括癌基因、抑癌基因及其編碼蛋白表達水平以及單核苷酸多態性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)等。隨著人類基因組測序完成以及高通量測序技術的發展，人類基因組流行病學在研究腫瘤與遺傳易感性標志方面，多采用全基因組關聯研究來發現疾病與遺傳易感性標志物的關聯性。一項探討肺癌與遺傳易感性標志物關系的全基因組關聯研究，通過兩階段的全基因組關聯研究，先后納入2 331例病例、3 077例對照，和6 313例病例、6 409例對照(病例為確診的肺癌患者，對照來自相同醫院的健康體檢的人群)，研究發現10p14區域rs1663689、5q32區域 rs2895680、20q13.2區域rs4809957、5q31.1區域rs247008和1p36.32區域 rs9439519多態性與肺癌存在關聯[36]；rs2895680、rs4809957、rs247008和rs9439519與吸煙存在基因- 環境交互作用。除SNPs外，既往研究顯示代謝酶基因多態性、DNA修復酶多態性、癌基因及抑癌基因等與女性肺癌的發生均有關聯[37- 39]。

女性肺癌發病危險因素與代謝酶基因多態性的研究包括細胞色素P450同工酶、谷胱甘肽- S- 轉移酶(glutathione S- transferase,GST)同工酶代謝酶基因基因多態性。代謝酶參與機體將環境暴露的致癌物代謝為無害化的物質過程，機體代謝酶基因特定的多態性可導致機體代謝酶功能缺失，進一步導致環境致癌物在體內代謝障礙增加女性肺癌的發病風險。

CYP450亞家族CYP1A1、CYP2C19、CYP2E1多態性與肺癌的發生有關[40- 45]，CYP1A1基因多態性表現在m1、m2位點。攜帶CYP1A1 m2位點Val/Val型的個體發生肺癌的風險增加，劉群等[40]采用病例對照研究結合寡核苷酸芯片技術對110例山東漢族肺癌患者和125例正常對照的基因組DNA進行CYP1A1基因多態性分析，結果顯示攜帶CYP1A1 m2位點Val/Val基因型的個體患肺癌危險性增高(OR=3.33),提示CYP1A1 m2位點Val/Val型可能是山東漢族人群肺癌遺傳易感性標志物。此外，CYP1A1 m2位點Val/Val型與肺鱗狀細胞癌的發生密切相關，一項關于肺癌遺傳易感性的研究分析了150例四川漢族肺癌患者CYP1A1多態性，研究結果顯示，攜帶CYP1A1 m2位點Val/Val型較Ile/Ile基因型患肺鱗狀細胞癌的風險增加(OR=3.51，95%CI1.33～9.29)[44]。

CYP2C19編碼代謝酶參與煙草致癌物在體內代謝[46- 47]，但是關于CYP2C19代謝酶類型(慢代謝性、快代謝型)與肺癌發病危險因素的研究結果并不一致。有研究顯示CYP2C19慢代謝型是肺癌獨立危險因素(OR=2.76，95%CI1.75～4.34)[42]。但也有研究在200例肺癌病例中，顯示肺鱗狀細胞癌患者中CYP2C19快代謝型所占比例較其他類型肺癌患者CYP2C19快代謝型高[43]，因為該文獻的研究對象均為肺癌患者，研究中未設置合理對照，因此CYP2C19快代謝型是否為肺鱗狀細胞癌的危險因素尚不清楚。

李代蓉等[44]應用限制性片段長度多態性聚合酶鏈反應技術檢測CYP2E1基因RsaⅠ/PstⅠ和DraⅠ多態性，結果顯示與攜帶c1/c1基因型相比，攜帶c2等位基因的人群肺癌發病風險未見顯著性改變(OR=1.58，95%CI0.96～2.60)。在一項120例肺癌患者與120例非腫瘤患者對照研究中發現，CYP2E1 RsaI野生型純合子在肺癌病例中的分布頻率為65%，顯著高于正常對照組的47.5%(OR=2.05，95%CI1.22～3.45)[45]。但是目前關于CYP2E1基因多態性與女性肺癌的研究文獻少見報道。

GSTM1基因位點包括GSTM1A、GSTM1B、和GSTM1缺陷型(GSTM1 null)。有多項研究顯示，GSTM1 null基因型個體患肺癌危險性高[36, 41, 47- 48]。黃自明等[49]Meta分析顯示：攜帶GSTM1 null基因型的個體患肺癌的危險性增加(OR=1.45，95%CI1.30～1.62)。李英等[48]采用PCR限制性片段多態檢測法,檢測103例肺癌病例和138例正常對照者的CYP1A1與GSTM1基因多態，結果顯示攜帶GSTM1 null的個體在肺癌組、對照組分別為61.2%和44.2%，攜帶GSTM1 null基因型個體患肺癌危險度升高2.09倍,這與劉群等[40]、石云等[45]研究結果相類似。在女性肺癌與GSTM1和GSTT1基因型的研究中，張吉凱等[50]研究了GSTM1和GSTT1基因型以及這兩種基因型之間的交互作用與肺癌遺傳易感性的關系，不吸煙女性攜帶GSTM1 null基因型增加女性肺癌發病風險(OR=2.56，95%CI1.01～6.50)。此外，代謝酶基因多態性與環境致癌物的交互作用增加個體發生腫瘤的風險。

DNA修復相關基因多態性與女性肺癌的發生是否存在關聯，目前尚無確切證據，但是關于DNA修復相關基因多態性與肺癌的研究提示肺癌與DNA修復相關基因多態性相關。參與DNA修復相關基因至少130種，DNA修復途徑包括堿基切除修復、DNA雙鏈斷裂修復、核苷酸切除修復。有研究顯示，堿基切除修復、核苷酸切除修復相關基因與肺癌遺傳易感性有關。有研究分析肺癌病例組和對照組的ERCC1基因T118C的多態性分布，結果顯示，不吸煙者攜帶突變基因型(T/T)肺癌風險增加(OR=3.16，95%CI 1.29～7.73)[37]。有病例對照研究納入396例原發性肺癌患者和465名當地健康居民作為對照組采用限制性片段長度多態性聚合酶鏈反應技術分析X線損傷修復交叉互補基因1 Arg194Trp多態性，結果顯示,攜帶純合Trp/Trp突變基因型者患肺癌風險高于攜帶Arg/Arg基因型者(OR=1.72，95%CI1.05～2.80)[38]。

此外，有研究表明DNA修復基因多態性與肺癌患者藥物化療效果相關[51]。目前肺癌的化療是以鉑類藥物為基礎的聯合化療，而機體DNA修復基因多態性所決定DNA修復能力差異會直接導致腫瘤細胞對非小細胞肺癌鉑類藥物化療敏感性出現個體化差異[51]。XRCC1和XRCC3 SNP與晚期非小細胞肺癌鉑類藥物化療效果的關系研究顯示，至少攜帶1個XRCC1 194 Trp等位基因者化療有效率明顯高于至少攜帶Arg/Arg基因型患者(OR=2.55，95%CI1.16～5.59)，至少攜帶XRCC1 399 Arg/Arg基因型患者化療有效率高于攜帶至少一個Gln等位基因患者(OR=0.34，95%CI0.16～0.72),且XRCC1 194和399基因多態性之間存在聯合作用(OR=3.47，95%CI1.22～9.78)[52]。DNA修復基因多態性與肺癌患者藥物化療效果的關系為肺癌患者開展精準的個體化化療方案提供了決策依據，但是女性肺癌患者攜帶DNA修復基因多態性是否與療效存在關聯尚無研究報道。

此外，腫瘤壞死因子- α，共濟失調毛細血管擴張突變基因，VDR Apa1、Taq1，CD80，白細胞介素(interleukin,IL)- 6和IL- 1β等基因多態性與肺癌的研究顯示，這些基因多態性與肺癌風險相關性[53- 58]。孫永林等[53]分析比較447例健康對照者和250例原發性肺癌患者腫瘤壞死因子- α 308G/A位點基因多態性，以基因型G/G作為對照，該位點基因型A/G的調整危險度為3.707(95%CI2.41～5.69)，基因型A/G+AA的調整危險度為3.530(95%CI2.31～5.39)。

檢測225例肺癌患者和128例健康體檢者共濟失調毛細血管擴張突變基因 rs227060等位基因以及基因型頻率分布特點，結果顯示rs227060 TT基因型者患肺癌風險是攜帶CT基因型者的3.49倍[54]。有研究顯示，VDRTaq1位點基因多態性是肺鱗狀細胞癌發生的危險因素[55]；維生素D受體Fok1位點F基因型增加非小細胞肺癌危險因素(OR=2.30，95%CI1.23～4.06)[56]。云南地區漢族人群288例肺癌患者CD80 SNPs與肺癌相關性研究顯示，CD80基因SNPs位點rs16829980(A>G)中等位基因A(OR=1.37，95%CI1.06～1.78)、rs41271391(G>T)中等位基因G(OR=1.38，95%CI1.07～1.80)以及rs41271393(C>T)的等位基因C(OR=1.39，95%CI1.07～1.80),均與肺癌發生有關[57]。

有研究采用病例對照方法納入363例非吸煙女性肺癌患者和對照370例，對IL- 6和IL- 1β單核苷酸多態性進行研究，結果發現IL- 6- 634位點CG基因型是肺癌危險因素(OR=1.61，95%CI1.19～2.19)，CG或GG型攜帶者患肺癌的風險明顯高于CC型(OR=1.48，95%CI1.10～1.98)[58]。目前，我國關于女性肺癌遺傳易感性的研究較少，遺傳易感性生物標志物在女性肺癌發病風險評估中的運用仍需要進一步深入研究。

9 小 結

目前女性肺癌發病危險因素包括吸煙、工作場所被動吸煙、家庭環境被動吸煙室外環境空氣污染等。此外，女性特有的因素，如雌激素水平、口服避孕藥、妊娠次數、絕經時年齡等因素與女性肺癌的發生存在關聯。目前，飲食習慣因素，BMI與女性肺癌發病的風險尚需要更多的規范的研究來證實。隨著高通量技術的成熟和基因組信息分析技術的提升，期待更多的規范分子流行病學研究、全基因組關聯研究來探討、發現、驗證女性肺癌遺傳易感性標志物在女性肺癌的早期篩查、臨床診斷、精準治療、疾病預后方等面的應用。